吴一龙nsclc个体化靶向治疗

NSCLC 个体化治疗 作者：广东省人民医院吴一龙 来源：中国医学论坛报 日期：2011-05-12 吴一龙教授，博士生导师，国务院特殊津贴享受者。国际肺癌研究会（IASLC）分期委 员会委员，CancerLetters、 循证医学杂志等10余家中英文杂志主编或编委。 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的分子靶向治疗进展较快，表皮生长因子受体（EGFR）酪 氨酸激酶抑制剂（TKI）仍是 NSCLC 靶向治疗领域的研究热点，近年有较多研究结果公布， 这为更好地在临床上应用 EGFR-TKI 提供了有益参考。 中国人群与欧美人群肺癌发病的分子事件不同，提示不同种系人群对分子靶向治疗的 反应可能不同，应给予个体化治疗。广东省人民医院对于 EGFR-TKI 在国人中的应用进行了 多项转化医学研究。 EGFR-TKI 靶向药物 EGFR 基因突变的预测价值 IPASS 研究证实，EGFR 突变状态是 EGFR-TKI 一线疗效的决定性预测因素；该研究入 组患者中包括了部分中国患者。其结果显示，EGFR 基因突变患者一线使用吉非替尼的无进 展生存（PFS）远优于单纯化疗组，也优于无 EGFR 突变而使用吉非替尼的患者。 随访两年的结果显示，对于 EGFR 突变型和野生型患者，吉非替尼用于一线治疗的总生 存（OS）率与用于二线治疗无差异（EGFR 突变组：21.6%对21.9%；EGFR 野生组：11.2%对 12.7%） 。这一结果似乎提示，吉非替尼一线治疗或二线治疗疗效一致。但 IPASS 研究的主 要终点是 PFS，研究中 OS 干扰因素较多，可能影响 OS 的分析结果。目前仍主张对于 EGFR 突变患者，一线应用吉非替尼治疗。 OPTIMAL 研究是中国胸部肿瘤协作组（CTONG）进行的一项研究，纳入165 例 EGFR 突 变（19 外显子缺失或21 外显子 L858R 突变） 、既往未接受过化疗的B/期 NSCLC 患者， 随机分为厄洛替尼单药组或吉西他滨+卡铂化疗组。结果显示，两组患者的 PFS 期分别为 13.1 个月对 4.6 个月（HR 为 0.16） 。这是迄今为止，在所有关于晚期肺癌分子靶向药物治 疗的临床试验中，首次获得如此令人欣喜的 HR换言之，84%的患者在使用厄洛替尼后， 疾病进展显著延缓。 与化疗一样，耐药也是影响 EGFR-TKI 疗效的一大挑战。EGFR-TKI 耐药存在三种情况： 一是合并 cMET 扩增的原发耐药；二是合并存在第二种 EGFR 突变如 T790M 的原发耐药；三 是获得性耐药，长期用药诱发了新的突变（图1） 。 病例1 原发耐药。患者原发病灶同时存在 EGFR 19外显子缺失和 cMET 扩增，应用靶向药物 治疗30天时，疾病明显进展。 病例2 原发耐药。患者应用 EGFR-TKI 治疗仅55天，即出现疾病进展；基因检测显示，其同 时存在21外显子和 T790M 突变；伴有21外显子突变者的 PFS 期多超过10个月，可能因合并 存在的 T790M 突变促进了疾病进展。 病例3 获得性耐药。患者基线时存在19外显子缺失，经长期 EGFR-TKI 治疗后，病灶基本消 失，并维持缓解近2年；2年后，在原部位复发，组织活检显示出现 T970M 突变。 图1 TKI 耐药病例 肿瘤异质性 同一个体不同病灶对 EGFR-TKI 的反应性可能存在差异，即肿瘤异质性。我课题组连续 纳入一组 NSCLC 患者（431例，其中 EGFR 突变183 例，占28.3%）进行随访，对其中17例出 现疾病进展者的继发病灶进行了再次手术或活检，从 EGFR 基因型角度进一步探讨了肿瘤异 质性。结果显示，对于11 例未接受 EGFR-TKI 治疗的患者，其继发病灶的 EGFR 基因型存 在3种情况：单克隆（6 例） ，EGFR 基因型无明显变化； 多克隆（3例） ，EGFR 从突变 型变化为野生型； 多克隆（2 例） ，EGFR 从野生型转换为突变型。在6 例用 EGFR-TKI 治疗的患者中，2例为单克隆，4例为多克隆，出现新的外显子缺失（图2） 。 病例1 患者原发灶 EGFR 基因19外显子缺失；术后未行治疗，12 个月后发现另一处新发病 灶，再次手术切除病灶后检测提示 EGFR 突变同前；5 月后左肺再次出现病灶，术后基因检 测结 仍同前。 病例2 患者右下肺切除后对病灶的检测结果为 EGFR 基因21 外显子缺失，19 个月后左肺 出现病灶，活检后行基因测序，发现 EGFR 由突变型转换为野生型。 病例3 患者原发灶合并存在 EGFR 野生型和突变型，术后22 个月在其他部位出现新病灶， 多点活检行基因检测显示，EGFR 均为突变型（A 图） ；有新的突变发生（B 图） 。 图2 肿瘤异质性图解 化疗与靶向治疗的序贯次序 在体外试验中，对同一肺癌细胞株给予不同组合顺序的紫杉醇和吉非替尼处理，结果 显示，化疗靶向药物模式对细胞株增殖的抑制作用最强，而靶向药物化疗方案的抑制 率明显降低。这一结果初步显示了不同序贯方法对疗效的影响。 2009 年完成的 FASTACT 研究是一项探索化疗厄洛替尼序贯治疗的期研究。结果 显示，化疗厄洛替尼组患者的 PFS 期优于化疗组（31.3 周对21.7 周） 。这一结果与细 胞实验结果相符。在 FASTACT 基础上启动的 FASTACT 2研究涉及了7个国家和地区的28 家 医疗中心，目前450 例患者已入组完毕，明年将完成随访。期待这项研究的结果能为化疗 与靶向药物的合理序贯使用提供新的证据。 肺癌脑膜转移 50%的肺癌可能出现脑转移，脑转移是影响肺癌临床疗效的一大挑战。研究显示，对于 脑脊膜转移患者，可通过提高脑脊液中的 EGFR-TKI 浓度克服耐药，使患者获益。我课题组 对1例脑膜转移患者进行的临床治疗，其结果也显示，在用3倍剂量的 EGFR-TKI（750 mg） 治疗后，患者症状明显缓解，第34天神志完全恢复；血癌胚抗原（CEA）水平在出现脑膜 转移后显著升高，在 EGFR-TKI 加量后显著下降。该患者目前仍生存。 EML4-ALK 融合基因 新的 NSCLC 治疗靶点 EML4-ALK 融合基因是2010年 ASCO 年会的一大亮点。国外研究报 告，NSCLC 中 EML4-ALK 融合基因的阳性率约为 5%，我课题组对114例中国肺腺癌患者进行 检测，发现 EML4-ALK 融合基因的阳性率高达11.6%。 Kwak 等的研究显示，在该融合基因阳性的患者中，疾病控制率（DCR）达87%，有效率 （RR）为57%。进一步分析显示，融合基因阳性患者无论吸烟与否或吸烟量如何，接受针对 该基因的靶向治疗都能获得良好疗效，目前正在进行两项针对该融合基因的靶向药物 Crizotinib 的临床研究（PROFILE 1007 研究和 PROFILE 1005 研究） ，中国关于 EML4-ALK 融合基因靶向治疗的临床研究也已启动。 Crizotinib 虽处于临床试验阶段，但已有研究显示，接受该药物治疗后复发的病例存 在该基因新的突变（4374 G-A 或4493C-A） ，这可能是导致耐药的原因。 cMET 扩增 我课题组对127例 NSCLC 患者进行检测的结果显示，在未接受过 EGFR-TKI 治疗的患者 中，3.8%存在 cMET 扩增。与哈佛大学联合进行的一项研究显示，预先存在 cMET 扩增的患 者占16.5%，但 cMET 拷贝数很低，不到1%；而一旦发生耐药，预先存在的 cMET 拷贝数显著 增加，提示 cMET 扩增主要是由药物诱导产生的。 一项多中心双盲安慰剂对照期研究（OAM4558g）纳入B/期 NSCLC 患者128例，随 机给予厄洛替尼+cMET 单抗或厄洛替尼+安慰剂治疗。结果显示，cMET 强阳性（+）患者 在联合使用 cMET 单抗时，PFS 和 OS 显著改善（HR 分别为0.56、0.55） ，而 cMET 低表达者 加用单抗后，PFS 期和 OS 期反而缩短（HR 分别为2.01、3.02） ，提示检测 cMET 扩增水平 是选择联合单抗治疗与否的条件。目前，期研究正在设计中。 展望 靶向药物相关临床实践显示，即使病灶出现缓慢进展，