北医李睿医考：低剂量阿司匹林预防子痫前期临床指南

近日，美国预防服务工作组（USPSTF）发布了 2014 年低剂量阿司匹林预防子痫 前期临床指南，该指南是对 1996 年妊娠期间阿司匹林预防推荐的更新。此次更 新充分评估和考虑了低剂量阿司匹林对子痫前期风险升高女性的有效性以及对 孕产妇和胎儿的危害，推荐的适应人群为子痫前期风险升高、既往对低剂量阿 司匹林无不良反应或禁忌症的无症状妊娠女性。 本文概要简表 适应人群 子痫前期高危的无症状妊娠女性 推荐 妊娠 12 周后服用低剂量阿司匹林（81mg/d），证据等级 B 风险评估 1. 有下列一项或多项危险因素为高危人群： 2. 3. 1.既往子痫前期病史，特别是伴随有不良结局时 4. 5. 2.多胎妊娠 6. 7. 3.慢性高血压 8. 9. 4.1 型或 2 型糖尿病 10. 11. 5.肾脏疾病 12. 13. 6.自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮或抗磷脂抗体综合征） 14. 预防用药 高危子痫前期女性在妊娠 12-28 周开始使用低剂量阿司匹林（60-150mg/d），减少子痫前期、早产和宫内发育迟缓（ IUGR）的发生 利弊权衡 每日低剂量阿司匹林对高危子痫前期女性的子痫前期、早产和宫内发育迟缓风险降低有明显的净获益 其它推荐 USPSTF 推荐所有计划怀孕或有怀孕能力的女性每日额外补充 0.4-0.8mg 叶酸 一、基本阐述 1.重要性 子痫前期是妊娠女性最严重的健康问题之一。子痫前期作为一种并发症对孕产 妇和婴儿的致残率和死亡率均有影响，全球范围内 2%-8%的妊娠女性受此影响， 在美国，15% 的早产由子痫前期所导致。子痫前期定义为妊娠 20 周以后出现高 血压（血压140/90 mm Hg）和蛋白尿（24h 尿蛋白0.3g）。 在未出现蛋白尿的情况下，子痫前期根据出现高血压伴随下列任一情况分类： 血小板减少；肝功能受损；肾功能不全；肺水肿；脑或视觉功能障碍。 2.风险状态 子痫前期的重要危险因素包括：既往子痫前期病史（包括早发型子痫前期）， 宫内发育迟缓（IUGR），早产，胎盘早剥或死胎，孕妇伴随疾病（慢性高血压、 1 型或 2 型糖尿病、肾脏疾病、自身免疫性疾病），多胎妊娠。 结合血清标志物、子宫动脉多普勒超、临床病史和检测指标等危险因素的风险 预测模型正在研发，目前尚无预测精确的模型用于临床。 3.预防治疗的益处 USPSTF 发现，有足够的证据显示子痫前期高危女性接受低剂量阿司匹林治疗可 降低子痫前期、早产和宫内发育迟缓的风险，显示出明显获益。 官网： 临床试验中，低剂量阿司匹林（60-150mg/d）使子痫前期的风险降低了 24%、 早产风险降低 14%、宫内发育迟缓的风险降低 20%。 4.预防治疗的危害 USPSTF 发现，有足够的证据显示低剂量阿司匹林作为预防药物并不会增加胎盘 早剥、产后出血和胎儿颅内出血的风险。在一项对随机对照研究和观察性研究 的 Meta 分析发现，阿司匹林并不会明显增加低危/中危/高危子痫前期女性上述 不良事件的风险。此外，不同剂量的阿司匹林对胎盘早剥的风险无明显区别。 有足够的证据显示，低剂量阿司匹林作为预防药物用于子痫前期风险增加的女 性不会增加围产期胎儿的死亡率。USPSTF 认为妊娠期间服用低剂量阿司匹林的 害处微乎其微。 5.评估意见 USPSTF 使用“中度确定” 认为每日低剂量阿司匹林降低子痫前期高危女性子痫前 期、早产和宫内发育迟缓风险有明显的净获益。 二、临床考虑 1.适应人群 该推荐的适应人群为子痫前期风险升高、既往对低剂量阿司匹林无不良反应或 禁忌症的无症状妊娠女性。 2.子痫前期风险评估 目前尚无根据生物标志物、临床诊断检测或病史的方法就能识别子痫前期高危 女性。大多数临床医师根据病史识别高危女性，而基于病史的危险因素或许有 助于指导患者和医生决定开始服用阿司匹林。 尽管该推荐并未系统性地回顾临床风险评估，但指南还是给出了一些实用的方 法（见下表）。该方法或许有助于识别子痫前期绝对风险至少为 8%的患者，这 也与 USPSTF 回顾的研究中对照组观察到的子痫前期最低发病率一致。 具有 1 项或以上高危因素的女性应该接受低剂量阿司匹林治疗。具有多项中等 危险因素的女同样也可能从低剂量阿司匹林中获益，但使用该方法评估的证据 不确定。临床医师应评估子痫前期的风险并告知患者低剂量阿司匹林的利弊。 子痫前期风险评估 危险等 级 危险因素 推荐 高 1. 既往子痫前期病史，特别是伴随有不良 结局时 2. 3. 多胎妊娠 4. 5. 慢性高血压 6. 7. 1 型或 2 型糖尿病 8. 9. 肾脏疾病 10. 自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮或抗磷脂 抗体综合征） 具有 1 项或以上高危因 素的女性应该接受低剂 量阿司匹林治疗 中 1. 未生育 2. 3. 肥胖（BMI30kg/m2） 具有多项中等危险因素 的女性可考虑使用低剂 量阿司匹林 官网： 4. 5. 子痫前期家族史（母亲或姐妹） 6. 7. 社会人口学特征（非裔美国人、社会经 济较低） 8. 9. 年龄35 岁 10. 11. 个人既往史（如低体重出生或妊娠年龄 较小、既往妊娠出现不良结局、妊娠时 间间隔 10 年） 12. 低 既往足月妊娠顺利 不推荐低剂量阿司匹林 3.不良反应评估 低剂量阿司匹林用于子痫前期风险增加的女性并不会增加胎盘早剥、产后出血 和胎儿损害（颅内出血或先天性异常）的风险。 4.预防药物的使用 低剂量阿司匹林的使用剂量和时机在不同的研究中不同，但低剂量阿司匹林的 获益和低害是一致的，目前尚不能确定何时服用或何种剂量阿司匹林的获益更 大。 5.服用剂量 许多随机对照试验显示，60-150mg/d 的阿司匹林可减少子痫前期风险增加女性 子痫前期、早产和宫内发育迟缓的风险。最常用的的使用剂量为 100mg/d，但 两项最大的试验估计 60mg/d 就有获益。 尽管既往研究并未评估 81mg/d 阿司匹林，但美国可用的低剂量阿司匹林为 81mg 的片剂，可作为子痫前期高危女性预防用药的合理剂量。 6.服用时机 低剂量阿司匹林开始于妊娠 12-28 周。对于子痫前期高危女性，相关证据未发 现提早使用（12-16 周）阿司匹林较延期使用（16 周）有额外获益。 三、其它指南的推荐 美国妇产学院推荐妊娠前三个月晚期开始服用低剂量阿司匹林（60-80mg/d）， 适应女性为既往早发型子痫前期和早产（34 周）或既往 1 次妊娠以上出现子 痫前期。 世界卫生组织推荐高危女性从妊娠 12-20 周开始服用低剂量阿司匹林 （75mg/d），此处高危指伴随子痫前期病史，糖尿病，慢性高血压，肾脏疾病 或自身免疫性疾病或多胎妊娠。而对其它高危的亚组女性，推荐认为低剂量阿 司匹林的获益的证据有限。 英国国家卫生与临床优化研究所（NICE ）推荐子痫前期高危女性从妊娠 12 周到 分娩期间服用阿司匹林（75mg/d），此处高危包括既往妊娠出现高血压，慢性 肾脏疾病，自身免疫有性疾病，1 型或 2 型糖尿病或慢性高血压。 对于具有 1 项以上中等危险因素女性的推荐与高危患者相同，中等危险因素包 括首次妊娠年龄