减少血压波动性、血压达标是脑卒中预防的关键

在心脑血管疾病发生发展过程中，血压的持续增高是一种最重要的原因。研究显示， 收缩压每增加 5 mmHg，脑卒中的风险就升高 46%。心肌梗死事件的发生几率则会上升 14%。 据 2002 年的营养健康调查发现，高血压已是问过心血管疾病中发病率最高的疾病，目前我 国已有 1.6 亿高血压患者，而血压的长期增高对心脑血管疾病的产生及事件发生的不良影 响，已极大的损害了高血压患者的健康。因此高血压的达标治疗已受到了广泛重视。目前 国际、国内提倡合理的联合治疗的目的在于较好的达标，降压的获益体现在对器官的保护 及对心脑血管事件的降低。降压达标对临床器官的保护起到了重要的作用。 器官损害的程度与血压水平及血压波动直接相关 从东、西方人群流行病学的调查发现，血压水平不论是收缩压还是舒张压，都在相当 大的测值范围内与卒中的危险性有连续的正相关关系。在中年人为主的人群中，舒张压长 期降低 5mmHg，可使卒中的危险性降低 35%40%；HOT 研究显示，舒张压降低至 83 mmHg，心脑血管风险可以降低 31%，并且不存在舒张的低限水平。但随着年龄的增高， 收缩血压的水平与脑出血和脑梗死都有正相关关系。 急性及慢性应急对血压及血压波动性会产生影响，应激会造成血压异常波动，将对靶 器官产生影响。应激是导致控制昼夜节律的生物钟的分子机制（即时钟基因）以及自主神 经分布的异常（即神经重构） ，应激后时钟基因表达及自主神经分布的异常在靶器官损害中 具有一定的作用。同时临床流行病调查发现，应激可使冠心病事件（冠心病死亡或非致死 性心肌梗死）的危险增高，这与血压水平有连续的正相关关系。这种相关的强度约为与卒 中相关强度的三分之二。已发现心力衰竭的危险与肾脏疾病的危险性与血压水平有关，但 这些关系的强度还不像卒中和冠心病那样明显，但有高血压病史和患者，心力衰竭危险性 至少增加 6 倍。高血压患者降低血压是可以明显获益的。鉴于上述的心脑肾的终末疾病均 与高血压有关，因此合理、有效的进行血压的控制应作为心、脑、肾、血管疾病治疗的基 础、降压的治疗策略不仅仅为降低血压，还应放在改善器官的损害及减少心脑血管事件的 重点上。 器官损害与高血压患者不同的血压类型相关 人们长期以诊室血压作为诊断血压水平的标准，近年动态血压测量技术的开展纠正了 一些诊室血压诊断的不足，单纯的诊室血压策测量不能识别出那些“隐性”高血压患者 （诊室血压135/85 mmHg）及“白大衣”高血压（诊室血压 BP140/90 mmHg;动态血压135/85 mmHg）患者，同时不能判断出那些非杓型高血压患 者（夜间血压下降不足白昼血压的 5%）对凌晨血压增高的患者也分析不足。 然而不论是隐性高血压还是非杓型高血压或凌晨高血压多具有发生心血管事件更多的 风险。很多研究提示，夜间血压增高有更多左室肥厚的发生，凌晨升高更容易发生心肌缺 血、心肌梗死及脑卒中。有一篇来自日本的研究报道，采用不同的测量方法进行 10 年追踪 随访，结果发现，心血管死亡及卒中发生的复合终点的风险，在隐性高血压患者中 HR 为 2.13，白大衣高血压患者 HR 为 1.28，在明确的收缩期高血压患者中 HR 为 2.26。从而提示， 高血压的诊断应当将诊室血压与动态血压结合，这样才不至于遗漏一些高危的高血压患者 的诊断。特别在那些有靶器官损害的患者中，进行 24 小时的血压测量，更有利于及时而有 目的地采用合适药物纠正器官损害。 降压药物对不同器官的保护作用有所不同 大量的循证医学已经证实 ACEI、ARB 在糖尿病患者中通过其对肾脏的血液动力学的 作用效应（即扩张出球小动脉大于扩张入球小动脉） ，实现了降低蛋白尿的特性，由于这类 药物的抗氧化应激、改善肾脏细胞外间质的非血液动力学作用效应，对糖尿病肾病的治疗 体现出可以延缓肾病的进展，并使大部分患者获益。循证医学也证实钙离子拮抗剂的长期 治疗在改善颈动脉硬化、延缓颈动脉增厚的程度及延缓冠状动脉内的斑块进展方面优于利 尿剂、 受体阻滞剂和 ACEI。目前认为，两种降压药物将血压水平降至一样水平（血压 达标）而两组药物的主要终点出现差异者，可能存在一定的降压以外的器官保护作用。 已公布的 LIFE 研究就显示了这样的结果，LIFE 入选的均是左室肥厚的高危高血压患 者，平均年龄 61 岁。随机分为 ARB（氯沙坦）治疗组及 受体阻滞剂（阿替洛尔）治疗 组。随访 5 年，研究结果表明，在血压下降幅度相同的情况下，与以阿替洛尔为基础的方 案相比，以氯沙坦为基础的治疗可以使患者的致死性和非致死性脑卒中的发生率进一步降 低 24.9%。 这一结果在单纯老年收缩期高血压及合并糖尿病亚组分析中也得到同样的证实。而 2004 年公布的 CAMELOT/NORMALISE 研究，是一种以 CCB（氨氯地平）与 ACEI（依那 普利）与安慰剂对比的临床试验，试验对象均为血压正常的明确诊断的冠心病患者， CAMELOT 试验是通过冠状动脉造影方式观察并评价 3 种治疗药物对一级终点的影响。结 果显示，通过 2 年的治疗，CCB 与 ACEI 组间降压疗效无差异，终点的累计事件发生率 CCB（氨氯地平）与安慰剂组相比降低 31%，P0.003；与 ACEI（依那普利）组相比降低 19%，P=0.10。结果提示， CCB 在冠心病及脑卒中患者降低终点事件方面优于 ACEI 及安 慰剂，似乎提示 CCB 可能的器官保护作用。 上述改善器官损害的不同高血压药物所达到的临床效果，体现了降压药物所特有的器 官保护效果，因此降压的同时应注意减少血压的波动性、逆转靶器官的损伤。然而，这些 对器官的改善效果均是在血压充分降低的基础上所达到的。血压波动是产生器官损害的重 要原因，缓和降压使血压达标是降低心脑血管事件的关键。因此应当关注这样一种重大问 题，即如何使血压波动减少、使血压达标。目前已知的降压药物不论是 CCB、利尿剂还是 ACEI、ARB 及 受体阻滞剂，单药有效性都不足以达到 60%，在高危的高血压患者中达 标率更低，对此，合理的优化联合治疗方案的选择对那些高危的患者更有意义。ASCOT- BPLA 研究证实 CCB（氨氯地平）+ACEI（培哚普利）联合治疗比利尿剂（卞氟噻嗪） + 受体阻滞剂（阿替洛尔）联合治疗，可使血压进一步降低 2.7/1.9 mmHg，临床终点事 件的降低在优化联合治疗组显示了最佳的优势。 减少脑卒中从平稳降压中获益 WHO/ISH 高血压治疗指南提出：收缩压下降 10 mmHg、舒张压下降 5 mmHg，10 年 内对于极高危的高血压患者可使心脑血管事件的绝对风险下降 10 个百分点。在 5 个老年抗 高血压的荟萃分析中，对 124843 例老年高血压患者进行降压治疗，随访 5 年，发现收缩压 降低 1214 mmHg，舒张压下降 56 mmHg，使脑卒中的风险下降 34%。而国际高血压患 者采用硝苯地平控释片 3060 mg/d 治疗 4 年，由于缓慢降压，血压从治疗前 177/99 mmHg 降至 4 年后的 138/82 mmHg，并使心脑血管事件的发生率降低 50%。降压药物联合的原则 应当体现协同降压，使降压幅度增加，同时联合降压的不良反应不增加或者减少，这称之 为合理的降压联合。而联合后降压作用增加但不良反应也上升，这种联合则会使高血压患 者的依从性下降。 目前，中国高血压指南提出了降压药物的联合方案，即：ACEI 或 ARB+利尿剂； CCB（二氢吡啶钙离子拮抗剂）+ACEI 或 ARB；CCB（二氢吡啶钙离子拮抗剂）+ 受体 阻滞剂+ 受体阻滞剂+CCB。以上的联合方案体现了协同降压及副作用少的原则。2005 年公布的 2 项重大的临床研究试验则体现了优化联合治疗对降低事件的益处。 FEVER 研究是一项高血压临床试验。入选了近 1 万例高危中国高血压患者，在初始阶 段所有患者先接受低剂量氢氯噻嗪 12.5 mg 治疗。未达标后随机分为 2 组，一组接受氢氯 噻嗪+非洛地平治疗，另一组继续接受氢氯噻嗪单药持续治疗（可以加量） 。持续治疗 60 个月，观察的一级终点是致死及非致死性脑卒中的发生。结果发现：联合治疗组与单药治 疗组相比，全程血压进一步降低了 4/2 mmHg，致死及非致死脑卒中在联合治疗组降低了 28%。 ASCOT-BPLA 研究是目前采用优化联合治疗方案与传统药物之间对比的高血压临床试 验。此试验共纳入 19257 例高危的高血压患者（但排除了冠心病患者） ，随机分至 CCB（氨氯地平）+ACEI（培哚普利）联合治疗组或 受体阻滞剂（阿替洛尔）+利尿剂 （苄氟噻嗪）联合治疗组，长期治疗 5.5 年，观察的一级终点为致死性冠心病及非致死性 心梗。结果显示，CCB+ACEI 联合治疗组与对照组相比，致死及非致死性卒中降低 23%、 全部心血管事件降低 23%、全因死亡下降 11%、心血管死亡降低 24%。 总结 综上所述，临床使用抗高血压药物减少脑卒中的一些建议如下： 对有危险因素的高血压患者应当平稳降压，选择初始降压药物时，应关注血压下降 的平稳性及有效性，此药不应当增加危险因素； 对已有靶器官损害的高血压患者，选择降压药物时应考虑此药物可以逆转