内科 肝硬化 华中科技大

第 二 章 肝硬化 : 第 一 节 定义 肝硬化（hepafic cirrhosis）是一种以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的 慢性肝病。临床上有多系统受累，以肝功能损害和门静脉高压为主要表现，晚期常出现消化道出 血、肝性脑病、继发感染等严重并发症。肝硬化是我国常见疾病 和主要死亡病因之一。发病 高 峰年龄在 3548 岁，男女比例约为 3.68：1。 第 二 节 病因和发病机制 一、病因 引起肝硬化的病因很多，在我国以病毒性肝炎所致的肝硬化为主，国外以酒精中毒多见。 病毒性肝炎：主要为乙型、丙型和丁型肝炎病毒重叠感染，通常经过慢性肝炎阶段演变而 来，甲型和戊型病毒性肝炎不发展为肝硬化； 酒精中毒：长期大量饮酒（每日摄入乙醇 80g 达 10 年以上）时，乙醇及其中间代谢产物 （乙醛）的毒性作用，引起酒精性肝炎，继而发展为肝硬化； 胆汁淤积：持续肝内淤胆和肝外胆管阻塞时，可引发原发性或继发性胆汁性肝硬化；（胆 管阻塞一个月即可出现肝损伤，阻塞 3 个月即可发生肝硬化。 ） 循环障碍：慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、肝静脉和（或）下腔静脉阻塞，可致肝 脏长期淤血，肝细胞缺氧、坏死，结缔组织增生，最终变成淤血性（心源性）肝硬化；-槟榔肝。 工业毒物或药物：长期接触四氯化碳、磷、砷等或服用双醋酚汀、甲基多巴、四环素等， 可引起中毒性肝炎，最终演变为肝硬化； 代谢障碍：由于遗传或先天性酶缺陷，致其代谢产物沉积于肝，引起肝细胞坏死和结缔组 织增生，如肝豆状核变性（铜沉积）沉积在肝脑等、血色病（铁质沉着）全身各处、1-抗 胰蛋白酶缺乏症和半乳糖血症（儿科多见） ； 营养障碍：慢性炎症性肠病、长期食物中缺乏蛋白质、维生素等，可引起吸收不良和营养 失调、肝细胞脂肪变性和坏死以及降低肝对其他致病因素的抵抗力等； 免疫紊乱：自身免疫性肝炎可进展为肝硬化；sle 血吸血病：虫卵沉积于汇管区，引起纤维组织增生，导致窦前性门脉高压，但由于再生结 节不明显，故严格来说应称之为血吸虫病性肝纤维化。 原因不明：发病原因一时难以肯定，称为隐源性肝硬化，一部分隐源性肝硬化有可能系非 酒精性脂肪性肝炎发展而成。 二、发病机制 肝硬化的演变发展过程包括以下 4 个方面：广泛肝细胞 变性坏死、肝小叶纤维支架塌陷； 残存肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规则结节状肝细胞团（再生结节） ；自汇管区和肝包 膜有大量纤维结缔组织增生，形成纤维束，自汇管区-汇管区或自汇管区-肝小叶中央静脉延伸扩 展，即所谓纤维间隔，包绕再生结节或将残留肝小叶重新分割，改建成为假小叶，这就是肝硬化 已经形成的典型形态改变；由于上述病理变化，造成肝内血循环的紊乱，表现为血管床缩小、 闭塞或扭曲，血管受到再生结节挤压；肝内门静脉、肝静脉和肝动脉小支三者之间失去正常关系， 并相互出现交通吻合支等，这些严重的肝血循环的紊乱，不仅是形成门静脉高压症的基础，而且 更加加重肝细胞的营养障碍，促进肝硬化病变的进一步发展。 正常时肝的纤维组织形成和降解保持平衡，如果形成增多而降解减少则可导致肝纤维化。早 期的纤维化是可逆的，但到后期有再生结节形成时则不可逆。肝星状细胞是形成纤维化的主要细 胞，在肝受到刺激而激活时，细胞因子生成增加，细胞外基质（extra-cellular matrix, ECM）合成 增加，胶原合成过多。此外，Kupffer 细胞和肝细胞亦有合成胶原的功能。肝纤维化时胶原含量可 增加 47 倍，以 I、III 型胶原增加为主，IV 型胶原亦有所增加。除胶原外，其他细胞外基质和蛋 白多糖、纤维连接蛋白、透明质酸等亦明显增多。 第 三 节 病理 在大体形态上，肝脏变形，早期肿大，晚期明显缩小，质地变硬、重量减轻，外观呈棕黄色 或灰褐色，表面有弥漫性大小不等的结节和塌陷区，边缘较薄而硬，肝包膜增厚。切面可见肝正 常结构消失，被圆形或近圆形的岛屿状结节代替，结节周围有灰白色的结缔组织间隔包绕。 在组织学上，正常肝小叶结构消失或破坏，全被假小时所取代。有的假小叶由几个不完整的 肝小叶构成，内含二、三个中央静脉或一个偏在边缘部的中央静脉，甚至没有中央静脉；有的假 小叶则由再生肝细胞结节构成，肝细胞的排列和血窦的分布极不规则。假小叶内肝细胞常有不同 程度的浊肿变性、脂肪浸润，以致坏死和再生。汇管区因结缔组织增生而显著增宽，其中可见程 度不等的炎症细胞浸润，并有小管样结构（假胆管） 。 （图 2-3-1，2 ，3） 根据结节形态，肝硬化可分为 3 型： 小结节性肝硬化：最为常见，结节大小相仿，直径一般在 35mm，最大不超过 1cm，纤维间隔 较细，假小叶大小亦一致；大结节性肝硬化：由大片肝坏死引起，结节粗大，大小不均，直径 在 13cm，最大可达 5cm，结节有多个小叶构成，纤维间隔宽窄不一，假小叶大小不等；大小 结节混合性肝硬化：为上述二型的混合型，即肝内同时存在大、小结节两种病理形态，实际上此 型肝硬化亦很常见。 以往曾将再生结节不明显性肝硬化列为第 4 型肝硬化，但其特点为纤维隔显著，纤维组织包绕 多个肝小叶，形成较大的结节，但结内增生不明显。此型在我国多由血吸虫病引起，目前认为称 之为血吸虫病性肝纤维化更为恰当。 肝硬化时其他器官亦发生相应的病理改变。门静脉压力增高至一定程度，即可形成门体侧支循 环开放，以食管、胃底静脉曲张和腹壁静脉曲张最为重要。脾因长期阻性充血而肿大。胃粘膜可 见淤血、水肿和糜烂呈马塞克或蛇皮状改变，称为门脉高压性胃病。由于门体分流及血管活性物 质增加，肺内毛细血管扩张，肺动静脉分流，通气/血流比例失调引起低氧血症称为肝肺综合征。 睾丸和卵巢、甲状腺、肾上腺皮质等常有萎缩和退行性变。 第 四 节 临床表现 通常肝硬化的起病隐匿，病程发展缓慢，病情亦较轻微，可隐伏 35 年甚至 10 年以上，少数 因短期大片肝坏死，36 个月便发展成肝硬化。目前，临床上仍将肝硬化分为肝功能代偿期和失 代偿期，但两期界限常不清楚。 一、代偿期 症状较轻，缺乏特异性。以乏力和食欲减退出现较早，且较突出，可伴有腹胀 不适、恶心、上腹隐痛、轻微腹泻等。上述症状多呈间歇性，因劳累或伴发病而出现，经休息或 治疗后可缓解。患者营养状态一般，肝轻度肿大，质地结实或偏硬，无或有轻度压痛，脾轻或中 度大。肝功能检查结果正常或轻度异常。 二、失代偿期 症状显著，主要为肝功能减退和门静脉高压症两大类临床表现，同时可有全 身多系统症状。 （一）肝功能减退的临床表现 1. 全身症状 一般情况与营养状况较差，消瘦乏力、精神不振，严重者衰弱而卧床不起。 皮肤干枯，面色黝暗无光泽（肝病面容） ，可有不规则低热，夜盲及浮肿等。 2. 消化道症状 食欲不振，甚至厌食，进食后常感上腹饱胀不适、恶心和呕吐，对脂肪 和蛋白质耐受性差，稍进油腻肉食，易引起腹泻，患者因腹水和胃肠积气终日腹胀难受。半数以 上患者有轻度黄疸，少数有中、重度黄疸，提示肝细胞有进行性或广泛坏死。 3. 出血倾向和贫血 常有鼻出血、牙龈出血、皮肤紫瘢和胃肠道出血等倾向，与肝合成 凝血因子减少、脾功能亢进和毛细血管脆性增加有关。患者常有不同程度的贫血，是由营养不良、 肠道及收障碍、胃肠道失血和脾功能亢进等因素引起的。 4. 内分泌紊乱 主要有雌激素增多，雄激素减少，有时糖皮质激素亦减少。由于雄、雌 激素平衡失调，在男性患者常有性欲减退、睾丸萎缩、毛发脱落及乳房发育等；女性有月经失调、 闭经、不孕等。患者面部、颈、上胸、肩背和上肢等上腔静脉引流区域出现蜘蛛痣和（或）毛细 血管扩张；在手掌大鱼际、小鱼际和指端腹侧部位有红斑，称为肝掌。 （图 2-4-1，2 ）这些均被认 为与雌激素增多有关。在肝功能减退时，肝对醛固酮和抗利尿激素灭活作用减弱，导致继发性醛 固酮增多和抗利尿激素增多。前者作用于远端肾小管，使钠重吸收增加，后者作用于集合管，致 水的吸收也增加。由于肾上腺皮质功能减损，患者面部（尤其眼眶周围）和其他暴露部位，可见 皮肤色素沉着。 （二）门静脉高压症 门静脉系统阻力增加和门静脉血流量增多，是门静脉高压的发生机制。 脾大、侧支循环的建立和开放、腹水是门静脉高压症的三大临床表现。尤其侧支循环开放，对门 静脉高压症的诊断有特征性意义。 1. 脾大 脾因长期淤血而大，多为轻、中度大，部分可达脐下。上消化道大出血时，脾可 暂时缩小，甚至不能触及。晚期脾大常伴有白细胞、血小板和红细胞计数减少，称为脾功能亢进。 2. 侧支循环的建立和开放 临床上有三支重要的侧支开放：食管和胃底静脉曲张，系门 静脉系的胃冠状静脉和腔静脉系的食管静脉、肋间静脉、奇静脉等开放沟通；腹壁静脉曲张， 门静脉高压时脐静脉重新开放，与副脐静脉、腹壁静脉等连接，在脐周和腹壁可见迂曲的静脉， 以脐为中心向上及下腹延伸，脐周静脉出现异常明显曲张者，外观呈水母头状；痔静脉扩张， 系门静脉系的直肠上静脉与下腔静脉系的直肠中、下静脉沟通，有时扩张形成痔核。此外，肝与 膈、脾与肾韧带、腹部器官与腹膜后组织间的静脉，也可相互连接。 3. 腹水 是肝硬化最突出的临床表现，腹水形成的机制为钠、水的过量潴留，与下列腹腔 局部因素和全身因素有关：门静脉压力增高；低白蛋白血症；淋巴液生成过多；继发性 醛固酮增多致肾钠重吸收增加；抗利尿激素分泌增多致使水的重吸收增加；有效循环血容量 不足；血管壁通透性增加。上述多种因素，在腹水形成和持续阶段所起的作用有所侧重，其中 肝功能不全和门静脉高压贯穿整个过程。 （三）肝触诊 肝大小与肝内脂肪浸润、再生结节和纤维化的程度有关。质地坚硬、边缘较薄， 早期表面尚平滑，晚期可触及结节或颗粒状，通常无压痛，但在肝细胞进行性坏死或炎症时则可 有轻压痛。 三、实验室及其它检查 （一）血常规 在代偿期多正常，失代偿期有轻重不等的贫血。脾功能亢进时白细胞和血小板 计数减少。 （二）尿常规 代偿期一般无变化，有时可见到蛋白、管型和血尿。 （三）肝功能试验 代偿期肝硬化的肝功能试验大多正常或有轻度异常，失代偿期多有损害， 重症者血清胆红素有不同程度增高。转氨酶常有轻、中度增高，一般以 ALT（GPT）增高较显著， 肝细胞严重坏死时则 AST（GOT ）活力常高于 ALT，胆固醇酯亦常低于正常。血清总蛋白正常、降 低，白蛋白降低、球蛋白增高，在血清蛋白电泳中，白蛋白减少，-球蛋白增高。凝血酶原时间 在代偿期可正常，失代偿期则有不同程度延长，经注射维生素 K 亦不能纠正。凝血因子： 2/7/9/10。细胞外基质（ECM）增加，血清 III 型前胶原肽（ PIIIP） 、透明质酸、层粘连蛋白等浓度 常增高。 （四）免疫功能检查 细胞免疫：患者 T 细胞数低于正常，CD3、CD4 和 CD8 细胞均有降低； 体液免疫：免疫球蛋白 IgG、IgA 均可增高，一般以 IgG 增高最为显著，与 -球蛋白的升高平 行；部分患者还可出现非特异性自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体等； 病因为病毒性肝炎者，乙型、丙型或丁型肝炎病毒标志呈阳性反应。 （五）腹水检查 一般为漏出液，如并发自发性腹膜炎，则腹水透明度降低，比重介于漏出液 和渗出液之间，白细胞数增多，常在 500106/L 以上。其中多形核白细胞（PMN ）计数大于 250106/L。并发结核性腹膜炎时，则以淋巴细胞为主。腹水呈血性应高度怀疑癌变，宜作细胞 学检查。当疑诊自发性腹膜炎时，需床边用血培养瓶作腹水细菌培养，可提高阳性率，并以药物 敏感试验作为选用抗生素的参考。 （六）影像学检查 食管静脉曲张时行食管吞钡 X 线检查为示虫蚀样或蚯蚓状充盈缺损 ，纵 行粘膜皱襞增宽，胃底静脉曲张时可见菊花样充盈缺损。CT 或 MRI 检查可显示早期肝大，晚期肝 左、右叶比例失调，右叶萎缩，左叶增大，肝表面不规则，脾大，腹水。超声显像亦可显示肝大 小、外形改变和脾大，门静脉高压者门静脉主干内径13mm，脾静脉内径8mm，应用多普勒检 查尚能检测门静脉的血流速度、方向和血流量。 （七）内镜检查 可直接看见静脉曲张及其部位和程度，在并发上消化道出血时，急诊胃镜检 查可判明出血部位和病因，并可进行止血治疗。 （八）肝穿刺活组织检查 若见有假小叶形成，可确诊为肝硬化。 （九）腹腔镜检查 可直接观察肝外形、表面、色泽、边缘及脾等改变，亦可用拨棒感触其硬 度，直视下对病变明显处作穿刺活组织检查，对鉴别肝硬化、慢性肝炎和原发性肝癌以及明确肝 硬化的病因很有帮助。 四、并发症 （一）上消化道出血 为最常见的并发症，多突然发生大量呕血或黑粪，常引起出血性休克或 诱发肝性脑病，病死率很高。出血病因除食管、胃底静脉曲张破裂外，部分为并发急性胃粘膜糜 烂或消化性溃疡所致。 （二）肝性脑病 是本病最严重的并发症，亦是最常见的死亡原因。 （三）感染 肝硬化患者抵抗力低下，常并发细菌感染，如肺炎、胆道感染、大肠杆菌败血症 和自发性腹膜炎等。 （四）肝肾综合征 失代偿期肝硬化出现大量腹水时，由于有效循环血容量不足及肾内血流重 分布等因素，可发生肝肾综合征，又称功能性肾衰竭。其特征为自发性少尿或无尿、氮质血症、 稀释性低钠血症和低尿钠，但肾却无重要病理改变。 （五）肝肺综合征（hepatopulmonary syndrome）是指严重肝病、肺血管扩张和低氧血症组成 的三联征。临床上表现为呼吸困难及低氧血症，特殊检查显示肺血管扩张。内科治疗多无效，吸 氧只能暂时改善症状但不能逆转病程。 （六）原发性肝癌 并发原发性肝癌者多在大结节性或大小结节混合性肝硬化基础上发生。如 患者短期内出现肝迅速增大、持续性肝区疼痛、肝表面发现肿块或腹水呈血性等，应怀疑并发原 发性肝癌，并作进一步检查。 （七）电解质和酸碱平衡紊乱 常见的有：低钠血症：长期钠摄入不足（原发性低钠） 、长 期利尿或大放腹水导致钠丢失、抗利尿激素增多致水潴留超过钠潴留（稀释性低钠） ；低钾低氯 血症与代谢性碱中毒。 第 五 节 诊断和鉴别诊断 一、诊断 主要根据为：有病毒性肝炎、长期饮酒等有关酒史；有肝功能减退和门静脉高压症的临 床表现；肝质地坚硬有结节感；肝功能试验常有阳性发现；肝活组织检查见假小叶形成。 二、鉴别诊断 （一）与表现为肝大的疾病鉴别 主要有慢性肝炎、原发性肝癌、血吸虫病、华支睾吸血虫病、 肝包虫病，某些累及肝的代谢性疾病。 （二）与引起腹水和腹部胀大的疾病鉴别 如结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、慢性肾小球肾炎、 腹腔内肿瘤和巨大卵巢囊肿等。 （三）与肝硬化并发症的鉴别：上消化道出血：应与消化性溃疡、糜烂出血性胃炎、胃癌等 鉴别；肝性脑病：应与低血糖、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒等鉴别；肝肾综合征：应与慢性 肾小球肾炎、急性肾小管坏死等鉴别。 第 六 节 治疗 本病无特效治疗，关键在于早期诊断，针对病因和加强一般治疗，使病情缓解及延长其代偿 期；对失代偿期患者主要是对症治疗、改善肝功能以及并发症的治疗。 一、一般治疗 （一）休息 代偿期患者宜适当减少活动，可参加轻工作；失代偿期患者应卧床休息为主。 （二）饮食 以高热量、高蛋白质和维生素丰富而易消化的食物为宜。肝功能显著损害或有肝 性脑病先兆时，应限制或禁食蛋白质；有腹水时饮食应少盐或无盐。禁酒及避免进食粗糙、坚硬 的食物，禁用损害肝脏的药物。 （三）支持治疗 失代偿期患者食欲缺乏、进食量少，且多有恶心、呕吐，宜静脉输入高渗葡 萄糖液以补充热量，输液中可加入维生素 C、胰岛素、氯化钾等；应特别注意维持水、电解质和 酸碱平衡，病情较重者应用复方氨基酸、白蛋白或鲜血。 二、药物治疗 目前尚无特效药，平日可用维生素和消化酶。水飞蓟素有保护肝细胞膜作用， 每次 2 片，3 次/日。秋水仙碱有抗炎症和抗纤维化作用，对肝储备功能尚好的代偿期肝硬化有一 定疗效。剂量 1mg/d，分 2 次服，每周服药 5 天。 三、腹水的治疗 在上述一般治疗的基础上，腹水的治疗可采取以下方法，以利尿药的使用最 为广泛。 （一）限制钠、水的摄入 腹水患者必须限钠，给无盐或低盐饮食，每日摄入钠盐 500800mg（氯化钠 1.22.0g） ；进水量限制在 1000ml/d 左右，如有显著低钠血症，则应限制在 500ml 以内。约有 15%的患者通过钠、水摄入的限制，可产生自发性利尿，使腹水减退。腹水减 退后，仍需限制钠的摄入，防止腹水再次出现。 （二）利尿药 主要使用螺内酯（spironolactone，安利舒通）和呋塞米（furosernide，速尿） 。 螺内酯为潴钾利尿药，单独使用可导致高钾血症，尚有性激素样副作用，如男性乳房发育，可改 用氨苯喋啶（triamterene）或阿米洛利（ amiloride） 。呋塞米为排钾利尿药，单独使用时应同时服 用氯化钾。目前主张螺内酯和呋塞米联合应用，可起协同作用，并减少电解质紊乱。使用螺内酯 和呋塞米的剂量比例为 100mg：40mg。开始用螺内酯 100mg/d，数天后加用 40mg/d 的呋塞米， 如效果不明显，可逐渐按比例加大两种药的剂量，最大剂量为 400mg/d 的螺内酯和 160mg/d 的呋 塞米。利尿治疗以每一天体重减轻不超过 0.5kg 为宜，剂量不宜过大，利尿速度不宜过猛，以免 诱发肝性脑病、肝肾综合征等，腹水渐消退者可将利尿药逐渐减量。 （三）放腹水加输注白蛋白 单纯放腹水只能临时改善症状，23 天内腹水迅速复原。可放腹 水加输注白蛋白治疗难治性腹水，每次放腹水在 40006000ml，亦可一次放 10000ml，甚至将腹 水放完，同时静脉输注白蛋白 4060g，比大剂量利尿药治疗效果好，可缩短住院时间，且并发症 少。 （四）提高血浆胶体渗透压 每周定期少量、多次静脉输注鲜血或白蛋白，可改善机体一般情 况、恢复肝功能、提高血浆渗透压、促进腹水的消失。 （五）腹水浓缩回输 是治疗难治性腹水的较好办法。可放腹水 500010000ml，能过浓缩处理 （超滤或透析）成 500ml，再静脉回输，除可清除部分潴留的钠和水分外，可提高血清白蛋白浓 度和有效血容量、改善肾血液循环，从而减轻或消除腹水。不良反应和并发症有发热、感染、电 解质紊乱等。 （六）腹腔-颈静脉引流 又称 Le Veen 引流法。采用装有单向阀门的硅管，一端留置于腹腔， 另端自腹壁皮下朝向头劲，插入颈内静脉，利用腹-胸腔压力差，将腹水引