β受体阻滞剂在肝硬化门脉高压中的应用

受体阻滞剂在肝硬化门脉高压中的应用非选择性 受体阻滞剂在门脉高压症中的应 用进展 第二军医大学附属长征医院消化内科（200003） 曾欣 谢渭芬 肝硬化门脉高压(portal hypertension) 引起食管胃底曲张静脉破裂出血是肝硬化患者的重 要死亡原因之一。肝硬化患者中静脉曲张的年发病率约为 25%。其中大约 1/3 出现出血。 每次出血的死亡率约为 3060%。故降低门脉压力是提高患者生存率和改善生活质量的重 要措施。自 1980 年 Lebrec 等1首先提出心得安可降低门脉高压症患者门静脉压力、减少 曲张静脉破裂出血危险性以来，许多学者致力于研究 受体阻滞剂（ -receptor blocker）预 防和治疗门脉高压症。本文就非选择性 受体阻滞剂在门脉高压症中的应用及进展作一综 述。 1 非选择性 受体阻滞剂的分类及作用机理 受体阻滞剂依照其发展过程及作用特点分为三代药物，第一代和第三代药物为非选择 性 受体阻滞剂（ nonselective -receptor blocker），第二代为选择性 受体阻滞剂(selective -receptor blocker)。目前临床用于门脉高压症治疗的均为非选择性 受体阻滞剂。第一代 非选择性 受体阻滞剂可同时作用于心脏及外周血管的 1、2 受体，其中最常用的药物包 括普萘洛尔（心得安，Propranolol）、纳多洛尔（羟萘心安，Nadolol）、噻吗洛尔（噻吗 心安，Timolol）等，均已在预防及治疗门脉高压症的研究及临床应用中证实有一定疗效。 第三代 受体阻滞剂为伴有血管扩张作用的新型非选择性 受体阻滞剂，此类药物伴有多 种附加作用，除具有较强的非选择性 受体阻滞作用外，尚具有较弱的抗 肾上腺素能作 用，可舒张外周血管。其代表药物为：卡维地洛（Carvedilol）、尼普地洛(Nipradilol)等。 目前对卡维地洛的研究较为深入。它是芳基乙醇胺类 受体阻滞剂，化学名为 1-咔唑基- （4）-氧-3-（2-甲氧苯氧甲基）氨基 -丙醇-（2），其对 1 受体的阻断作用强于 2 受体， 此外还可选择性阻断 1 受体，高浓度时尚有钙通道阻滞作用，无内在拟交感活性。目前临 床研究初步证实该类药物对门脉高压症的防治效果可能优于第一代非选择性 受体阻滞剂 2-6 门脉高压是门脉血管阻力增加及门脉血流量增加的结果。肝硬化门脉高压通常由前者启 动，而随着侧枝循环的广泛建立，后者对于门脉高压的维持起重要作用。 非选择性 受体阻滞剂可通过减少门静脉血流量降低门脉压力。 受体阻滞剂作用于心 血管系统 1 受体，可使心率减低，心肌收缩力下降，导致心输出量下降，全身体循环血量 下降，从而降低门脉压力；作用于 2 受体，使内脏血管床中与 2 受体拮抗的 受体相对 兴奋，导致肠系膜等内脏血管收缩，降低门脉血流量。部分学者认为非选择性 受体阻滞 剂小剂量应用时主要作用于 2 受体，而大剂量时降低心率作用较为明显。除此之外，还有 学者观察到使用 受体阻滞剂治疗肝硬化大鼠过程中，血管内皮细胞生成一氧化氮有变化， 提示 受体阻滞剂可能尚与血管活性物质的改变有关。Komeichi 等7 分别采用选择性 1 受体阻滞剂阿替洛尔（氨酰心安，Atenolol）、选择性 2 受体阻滞剂 ICI 118,551 及非选择 性 受体阻滞剂心得安治疗肝硬化大鼠，发现门脉侧枝血流量、自由门静脉压力、心输出 量在使用阿替洛尔的大鼠中分别降低 27%、15% 、17%，在使用 ICI 118,551 的大鼠中分别 降低 21%、4%、12% ，而使用心得安时则分别降低 37%、17% 、30%。三者均能降低门静 脉血流量及压力，而以心得安效果最为明显。作者认为 受体阻滞剂对 1 受体、2 受体 的阻滞作用在门脉高压症治疗中均起作用，以前者为主。非选择性 受体阻滞剂由于兼具 二者作用，效果最佳。故目前用于门脉高压防治的该类药物均为非选择性 受体阻滞剂。 值得注意的是，部分患者用药后可能出现门脉侧枝循环阻力增加，抵消门脉血流降低的效 果，影响了 受体阻滞剂的整体疗效。 晚近，第三代 受体阻滞剂在临床中的应用引起了广泛关注。初步研究认为这类药物在 门脉高压防治方面有广阔的应用前景。其降低门脉压力的作用途径可能包括：拮抗 受体， 降低门脉血流；具有潜在的扩血管活性，可降低门脉系统阻力；通过降低外周动脉血压， 引起内脏血管反射性收缩，减少门脉血流量，从而进一步降低门脉压力。但一些学者认为 该类药物降低门静脉压力的作用与门脉系统阻力改变无关，而主要是心脏射血指数降低的 结果。 2非选择性 受体阻滞剂防治门脉高压症的疗效评价 非选择性 受体阻滞剂防治门脉高压的作用主要体现于门脉压力的下降及曲张静脉出血、 再出血率的降低。门脉高压曲张静脉出血的防治包括：初级前预防（pre-primary prophylaxis, 预防曲张静脉形成）、初级预防（primary prophylaxis, 预防曲张静脉出血）、 次级预防（secondary prophylaxis, 预防再出血）。非选择性 受体阻滞剂被认为适用于曲 张静脉出血防治的各个阶段。目前认为， 受体阻滞剂是初级预防的主要措施之一，也是 初级前预防及次级预防的首选药物8。有研究表明， 受体阻滞剂可使肝硬化门脉高压初 次出血的危险降低大约 40%，使再出血危险降低大约 30%，长期使用 受体阻滞剂可明显 降低门脉高压患者出血导致的死亡率，并提高生活质量9。 非选择性 受体阻滞剂的长期疗效取决于肝静脉压力梯度（HVPG ）的下降程度、患者 的耐受性、药物剂量、疗程和不良反应。目前认为非选择性 受体阻滞剂治疗有效的标准 是将 HVPG 降至 12 mmHg 以下或将 HVPG 降低 20%以上。由于 HVPG 测定费用昂贵，临 床上使用非选择性 受体阻滞剂多数靠经验调整用药。其剂量可选择最大耐受剂量或使休 息状态心率控制在 55-60 次/分（或降低 2025%），个体差异较大。 心得安是最常用的非选择性 受体阻滞剂，文献报道大约能使 30%患者 HVPG 下降 20%，30%患者下降 1020%。噻吗心安对 受体的阻滞作用较普萘洛尔强 510 倍，而负 性肌力作用小得多，对心脏的抑制作用较小。Escorsell 等10 研究表明噻吗心安治疗和预 防门脉高压出血的疗效与心得安相当，且副作用小于心得安，患者耐受性较好，目前该结 果尚待大规模临床研究证实。 新型非选择性 受体阻滞剂能有效降低门脉血流及阻力，更进一步地降低门脉压力，减 轻食管胃底曲张静脉程度，减小曲张静脉破裂出血危险2-6。Banares 等2 将 35 例肝硬化 患者随机分为 2 组，分别给予卡维地洛及心得安治疗，卡维地洛组 HVPG 平均下降 20.42%， 下降 20%或下降至 12 mmHg 者达 64%；而心得安组 HVPG 平均下降 12.72%，下降 20% 或下降至 12 mmHg 者仅 14%，两组相比相差显著，卡维地洛组疗效明显优于心得安组。 Sugano 等3对尼普地洛的研究也有类似结果。尽管大多数研究结果认为新一代 受体阻滞 剂具有更强的降低门脉压力的作用，仍有部分学者持有异议。Arimaki 等11发现服用尼普 地洛 12 mg/d，患者的门脉压力下降程度与心得安相比并无明显差异，其原因可能与试验 药物的剂量有关。卡维地洛等的副作用与心得安相近，较为安全，但由于其具有扩血管作 用，对血压的影响可能较大，不能耐受的比例较心得安高，需要在监测下服药。Stanley 等 5给 17 例 Child-Pugh 评分 7.40.5 的肝硬化门脉高压患者服用卡维地洛 25 mg/d ，随访 4 周，发现用药后 1h 内心率、平均动脉压、心输出量均有明显下降，有 7 例患者因心血管反 应及低血压不能耐受； 4 周后，其余患者除心率外，平均动脉压、心输出量均无明显改变， 肝血流量、尿量、尿钠、肌酐水平均较治疗前无明显改变，HVPG 平均下降 16.3%。Tripathi 等6给予 10 例肝硬化门脉高压患者服用卡维地洛 12.5 mg/d，1 h 后 HVPG 由 16.372.14 mmHg 降至 12.563.91 mmHg，随访 4 周，HVPG 进一步降至 9.271.40 mmHg，仅有 1 例患者因无症状性高血压退出试验。提示该剂量的卡维地洛可能是安全的。 关于非选择性 受体阻滞剂防治门脉高压症的疗程，大多数学者认为应当终生用药。需 要指出的是：如无特殊并发症出现，不能随意中断疗程。Abraczinskas 等12 进行的一项前 瞻性双盲研究将 49 例肝硬化门脉高压患者随机分为两组，分别给予心得安及安慰剂治疗， 撤药后心得安组出血率与对照组相当，而远期随访死亡率高于对照组。中重度心力衰竭、 严重慢性阻塞性肺病、外周血管病和胰岛素依赖性糖尿病是应用非选择性 受体阻滞剂的 相对禁忌症。治疗中出现的最常见的不良反应包括：头昏、乏力、低血压、心功能衰竭、 雷诺氏现象及与撤药有关的出血13，尚有罕见的肝昏迷发生。 3影响非选择性 受体阻滞剂防治门脉高压症效果的因素 尽管非选择性 受体阻滞剂防治门脉高压的作用日益明确，但此类药物在临床的实际应 用效果受到诸多因素的影响。目前认为仅有 1/31/2 的患者对其反应良好。影响其疗效的 因素主要包括：门脉高压及食管胃底静脉曲张的严重程度、出血次数、肝功能状况、腹水、 交感神经系统的兴奋性等14。Escorsell 等12测定了 50 例肝硬化门脉高压症患者使用噻 吗心安前后的血流动力学指标，发现伴有食管胃底静脉曲张的患者 HVPG 平均下降 128%，其中仅有 20%下降至 12 mmHg 以下；而不伴有静脉曲张的患者 HVPG 平均下降 2414%，有 58%下降至 12 mmHg 以下，表明可能非选择性 受体阻滞剂在静脉曲张早期 治疗效果较为理想。目前一项四中心的随机双盲试验正在验证这一结果的可靠性。有研究 证实非选择性 受体阻滞剂对于预防初次出血的效果要优于防止再出血。其原因可能是： 到肝硬化门脉高压症晚期，门脉侧枝循环阻力增加，限制了 受体阻滞剂的疗效。一些研 究认为肝功能损害严重程度对 受体阻滞剂缓解门脉高压的疗效有直接影响，这可能与肝 功能严重损害后心血管系统 受体数目下调有关 15。 4非选择性 受体阻滞剂与其他药物的联合应用 因相当多患者单用非选择性 受体阻滞剂 HVPG 下降程度无法达到目标，许多学者探 讨了联合用药的疗效。研究较多的是非选择性 受体阻滞剂和硝酸酯类联合应用。大多数 学者认为非选择性 受体阻滞剂和硝酸酯类联合用药可能是防止再出血的有效措施。 Merjek 等16进行的一项多中心临床研究随访了 146 例分别使用羟萘心安（40160 mg/d ） 和羟萘心安（40160 mg/d）加单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide mononitrate）（1020 mg 3/d）的患者，随访 7 年，羟萘心安组 29%出现出血，而联合用药组出血率为 12%，认为长 期联合用药降低门脉高压、预防食管胃底曲张静脉破裂出血的疗效优于单独应用 受体阻 滞剂。Assi 等17的研究也有类似结论。 Villanueva 等18等认为联合应用非选择性 受体 阻滞剂和硝酸酯类药物预防再出血的疗效优于内镜下曲张静脉套扎术，且副作用较小。但 也有学者对 受体阻滞剂和硝酸酯类联合治疗持否定态度，认为硝酸酯类药物可能恶化肝 硬化患者业已存在的血管曲张状态。Gournay 等19将 95 例肝硬化门脉高压出血的患者随 机分为两组，分别给予心得安或心得安加单硝酸异山梨醇酯联合治疗，发现联合用药组短 期内再出血率虽然有所降低，但与心得安组相比并无统计学差异；且联合用药不能耐受的 比例较高；再出血率随年龄增加而增加，50 岁以上患者两组间长期疗效及死亡率无明显差 异。 Vachiery 等20 给长期服用心得安的门脉高压大鼠及患者加用特利加压素 （Terlipressin），门静脉压力及 HVPG 有进一步下降，提示特利加压素与心得安有协同作 用，可用于治疗服用 受体阻滞剂后仍发生出血的患者。Albillos 等21比较了联合应用心 得安和哌唑嗪及心得安和单硝酸异山梨醇酯的疗效，发现哌唑嗪也能增强降低门脉压力的 作用，但联合用药副作用大，不能耐受比例明显升高，故不推荐使用。Lo 等22则证实联 合应用非选择性 受体阻滞剂、硫糖铝及套扎术预防曲张静脉再出血的疗效较单纯套扎术 理想。此外，Moreau 等23使用心得安和奥曲肽（Octreotide）联合治疗门脉高压大鼠，门 静脉压力未见进一步降低，认为生长抑素类药物与非选择性 受体阻滞剂联合应用无协同 作用。 5非选择性 受体阻滞剂与其他预防措施的比较 非选择性 受体阻滞剂具有价廉、安全和易于服用等特点，成本/效果分析的结果支持 其作为最优成本/效果比的治疗方案用于门脉高压症的治疗，特别是曲张静脉出血初级前预 防及初级预防，也可作为再出血预防的基础治疗。大部分学者认为内镜下硬化剂治疗 （endoscopic varicea