中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗

中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗 上海瑞金医院 沈志祥 原发中枢神经系统淋巴瘤（ PCNSL） 1929年 Bailey首先描述 临床上重视 近几十年发病率在升高 与其他脑部肿瘤不一样 PCNSL 对治疗有反应，强烈的治疗方案可使 PCNSL持续缓解甚至治愈 强烈治疗可使神经系统显著功能紊乱 流行病学 尸解证实： PCNSL约占所有脑部肿瘤的 1%, 淋巴瘤的 12% 全国资料： 19731975与 19821984 PCNSL发病率 3倍增加 而眼淋巴瘤增加为 1.5倍 眼淋巴瘤与其他结外淋巴瘤 有类似增加，但 PCNSL不成 比例 近 10年发病率逐渐上升 ,比 20年前增加了 3-17倍 PCNSL发病率增高原因 不是因诊断技术、影象学改善所致 PCNSL主要影响 60y，但资料表明并非人群 老化所致，各种年龄发病率均 HIV感染的人群 PCNSL发病率为 1.69.0%，随 着 HAART（高活性抗后病毒治疗）引入， PCNSL发病率下降 可能通过对 CD4计数，因 PCNSL的敏感性与 CD4计数成负相关 病理 总体上， PCNSL是一种柔软的细粒状不太明确 病损。相关的坏死、出血和新生血管形成并不 常见（除了 AIDS相关 PCNSL） 显微： PCNSL是一种弥漫性损伤伴血管中央性 生长形成，某些肿瘤甚至侵入血管壁。除了恶 性淋巴细胞外，有不同数量的小、良性、反应 性 T淋巴细胞和反应性星状细胞。恶性淋巴细 胞可随意侵入到周围正常脑组织（尸解证实） 病理 免疫组化： 区别 PCNSL与高度恶性神经胶质瘤和转移性癌 极为有用 . LCA（白细胞普通抗原）可鉴别恶性细胞为白 细胞，但一部分 PCNSL可 LCA（ -） 90%为 B 细胞（ CD20+），常为弥漫大细胞，免疫母大 细胞、淋巴母细胞亚型 原发性 T淋巴细胞 PCNSL也有报道（ CD3+， CD45RO+） ,少见 组织学 PCNSL与系统性 NHL不能区别 生物学： PCNSL生物行为似侵袭性应被认为是 高度恶性 细胞遗传学：已证实有染色体 1， 6， 7和 14号 克隆性异常存在，与系统 NHL相似 细胞表面标志： NCAM和 integrin与系统性淋巴 瘤相似 Kumanishi等： 4例 /5例 PCNSL有 P15和 P16 丢失 发病机理 PCNSL可来自系统性淋巴瘤 种植于多种脏器 包括脑。免疫系统可识别排除除脑部外淋巴 瘤 脑部为免疫特许的部位，允许恶性淋巴细胞存 在、发展 但不同意见：其他免疫特许部位 睾丸 无 PCNSL相伴随的淋巴瘤 发病机理 另一理论：在炎症过程后，淋巴细胞陷留于 CNS 遭受恶变 PCNSL 但炎症过程总是唯一吸引 T淋巴细胞，而 PCNSL B细胞为主 而且 PCNSL发病率并不因为 CNS炎症增加而 已知 ： T淋巴细胞正常情况有通道进出 CNS B淋巴细胞正常情况无通道进出 CNS 临床特征 免疫正常 :60岁 ; 免疫缺陷 :30岁 典型患者为 5570岁老人 就诊前常仅有数周症状史 早期症状常为认知和个性变化 反映 PCNSL偏 爱涉及额叶、胼胝体、脑室四周深部结构 PCNSL在约 1/3患者为多病灶，可表现任何局 灶性神经系统症状 10%患者有癫痫发作，较神经胶质瘤和转移癌 发病率低 年轻（ 常规开颅手术 PCNSL放疗价值 放疗高度敏感，有效率 90 单纯放疗复发率高， 10-14月内复发率 80 多数为照射野内复发， 中位 OS 13-16月 5年 OS 3- 4 化疗后加放疗可明显提高疗效 全脑 RT多年来是标准的治疗手段，也是必要的 病变的弥漫性浸润 颅脊柱 RT并不增加额外生存好处，通常伴明显 副反应，限制化疗进行 全脑 RT最适剂量：有争议一般认为 40-50Gy， 额外剂量增加并不改善局部肿瘤控制或存活 适用于任何颅内肿块所致血管性水肿 PCNSL 皮质激素有强大溶瘤作用 在 40%患者可使肿瘤溶解和 X线片上退缩 作用快速（ 24-48h），肿瘤退缩症状减 轻 皮质激素 通过 BBB药物 亚硝脲类 （ BCNU, Me-CCNU, ACNU ） 甲基苄肼 ( Procarbazine ) VM-26 ,Teniposide MTX / CF Ara- C , liposomal Ara-C IT Doxil, Idarubicin Docetaxel Temozolomide, Tamodal 化疗使用明显改善 PCNSL疗效 但标准化疗方案（ CHOP、 MACOP-B） 对 PCNSL无效 无法穿透血脑屏障 HDMTX：最佳单因子选择 标准剂量并不透过血脑屏障 1g/m2 可使颅脑内肿瘤杀灭 3.5g/m2可使 CSF内肿瘤杀灭 最佳方案： HDMTX或 其他化疗疗效药物 RT 化疗 联合化疗方案 方案 例数 RT 结果 其他 DHAP 10 +/- 70%反应 40%持久缓解 4例初治 6例复发 PCV 10 + 100%反应，中位存活 30m 1例接受 卡莫司汀 MTX 3.5g/m2 13 + 92%反应，中位存活 9m+ 最长存活 54m+ MTX 3.5g/m2 25 + 88%反应，中位存活 33m 59%复发率 MTX BBBD 74 - 65%CR中位存活 40.7m MTX 1g/m2 31 + 64%反应，中位存活 41m PCNSL治疗进展 (1) 作作 者者 例例 数数 治治 疗疗 方方 案案 生生 存存 期期 结结 果果 Abrey 31 MTX 1g/m2,侧脑 室 MTX +HD-Ara-c + RT 42m， 5yOS 22 CT 放 疗 Abrey (65岁 ) MTX 3500m g/m2 + VCR+PCB( X 5)+RT 60ms RTOG CRu, unconfirmed complete response; RPE, retinal pigment epithelium PR, partial response; PD, progressive disease Abrey LE, et al. JCO 2005, 23: 5034-5043 PCNSL疗效标准 International Primary CNS lymphoma Collaborative Group, 2004 患者资料 可评估患