食管癌药物治疗及同期化放疗临床研究进展

食管癌药物治疗及同期化放疗 临床研究进展 李苏宜 东南大学附属中大医院临床肿瘤中心 （南京 210009) 治疗学特点 手术、放疗和化疗的结合传统上就比较紧 密 综合治疗的不断求索是临床研究的主旋律 药物治疗的重要作用越来越显现 药物 治疗 仍以细胞毒药物为主 传统化疗方案基础上引入新化疗药物 解救化疗： 综合治疗的一个重要组成 与放疗的联合 -体现价值 联合手术 -腺、鳞癌不同 -价值再认识 药物治疗 5 FU 、顺铂是主要药物，最高证据 紫杉类药物、伊立替康的角色重要 氟尿嘧啶类化合物、奈达铂、吉西他滨、草酸铂 乐铂、雷替曲塞、 长春瑞滨等也有应用 综合治疗组合模式 手术 化疗 手术 放疗 手术 放疗化疗 序贯化放疗 手术化疗 同期化放疗 手术化疗 同期化放疗 序贯化放疗 单纯手术 单纯化疗 单纯放疗 三步骤治疗：诱导化疗 同期化放疗 手术 治疗方法组合模式的选择依据 原发灶位置 原发灶数量 临床分期 病理大体分型 及钡餐造影 X线 征象 病理组织学诊断 及恶性程度 年龄、体质、重要脏器功能 选择组合模式的未来依据 肿瘤组织细胞的分子遗传学特征 分子靶向药物的临床研究结果 高级别新证据推出 规范、有效的支持治疗保驾 化疗疗效及安全性进一步提升 内 容 药物治疗临床研究进展 含新药的解救性化疗 联合手术的药物治疗 联合放疗的药物治疗 新靶点药物治疗 同期化放疗临床研究进展 新辅助同期化放疗 辅助同期化放疗 不联合手术的同期化放疗 药物治疗临床研究进展 含新药的解救性化疗 紫杉类药物 逾十五年，临床应用较广泛 新的临床研究证据还在不断出现 包括紫杉醇、多西紫杉醇 惠及食管鳞癌、食管腺癌、贲门癌 多与铂类或 /和氟尿嘧啶联合 一线治疗反应率多在 40-50%，中位生存 10月左 右 安全性好，多见骨髓抑制 解救性化疗 紫杉醇 北京大学附属肿瘤医院单中心 期临床试验 : 评价 PTX+DDP 方案一线治疗 39例转移性食管鳞癌有效性和不良反应 PTX： 175 mg/m2 ； DDP ： 75 mg/m2 d1. 21天 重复 35 例评价疗效： 有效率： 48.6% CR+PR: 1+16 中位 TTP: 7月；中位 OS: 13 月 . 中位 OS:CR+PR病例： 17月；非 CR+PR： 10月 (P = 0.006) 常见不良反应是血液学毒性和脱发 结论： PTX+DDP联合化疗是治疗转移性食管鳞癌有前途 的方案，不良反应可以接受 Am J Clin Oncol 2008;31: 2933 紫杉醇解救化疗 -来自中国北京的资料 Am J Clin Oncol 2008;31: 2933 紫杉醇解救化疗 -来自中国北京的资料 Am J Clin Oncol 2008;31: 2933 紫杉醇解救化疗 -来自中国北京的资料 Am J Clin Oncol 2008;31: 2933 1Lin CC， et al. Anticancer Drugs, 2007 ,18(6):703-8 2Ilson DH, et al. Ann Oncol. 2007, 18(5):898-902. 3Cho SH, et al. J Korean Med Sci. 2005,20(4):618-23. 4黄镜等，中华肿瘤杂志， 2004， 26（ 12）： 753-5。 中位 中位 作者 时间 例数 用法 有效率 (CR+PR) TTP(月 ) OS (月 ) / 级 粒细胞减 少 Lin 等 1 2007 41 PTX 35mg/m2， d1、 4、 8、 11 39% (3+13) 6.3 8.9 37.8% DDP 20mg/m2， d2、 5、 9、 12 5-FU 2000 mg/m2, d5、 12,IV 亚叶酸 300mg/m2 21天重复 Ilson 等 2 2007 85 PTX 80mg/m2/W 4周重复 初治腺癌 PR 16%（ 8/50） 5.7 9.13 - (66例腺癌 ) 初治鳞癌 PR 13%（ 2/15） (65例初治 ) 复治患者 PR 5%（ 1/21） Cho 等 3 2005 32 PTX 90mg/m2/2W 41% (1+12) 4.8 7.0 19.0% DDP, 50mg/m2/2W 黄镜等 4 2004 30 PTX 175mg/m2， d1 59.2% (5+11) - - 17.9% DDP 40mg/m2， d2,d3 21天重复 _ _ 解救性化疗 紫杉醇 解救性化疗 多西紫杉醇 中位 中位 作者 时间 例数 用法 有效率 (CR+PR) TTP(月 ) OS (月 ) / 级 粒细胞 减少 Tanaka等 5 2007 20 DOX 60mg/m2 ,d 1 CR 1例 4 8 65% 二线治疗 5-FU 500mg d 1-5 PR 6例 DDP 10mg d 1-5 SD 6例 3周重复 Albertsson等 6 2007 38 DOX 100mg/m2 31%(2+10) (研究 , 包括腺 ,鳞癌 ) d1, 3周重复 46 DOX 30mg/m2 24%(3+8) (研究 ,包括腺 ,鳞癌 ) d1,8,15,22 吉西他滨 750 1000mg/m2 (同一作者的两个研究结果 - 非随机研究 ) d1、 15. 5周重复 Airoldi M等 11 2003 20 DOX 80mg/m2 60%(3+9) 7 10.5 80% 食管鳞癌 NVB20mg/m2 二线治疗 d1, 3周重复 作者认为： 81%患者吞咽困难缓解 ,该方案显示出较好疗效 _ _ 解救性化疗 多西紫杉醇 Ajani 等 7 2007年 治疗 445例胃或胃食管腺癌 ,DOX联合 5-Fu、 DDP（ DCF）和 5- Fu联合 DDP (CF)两组比较。 DCF组对比 CF组 TTP明显延长（ 6.1比 4.8个月）。提示 DOX可延长患者生存期 Jones 等 8 2007年 治疗 48例胃或胃食管腺癌 ,使用 DHA- paclitaxel (Taxoprexin) 1100mg/m2/21d ,PR 9.4%，中位 TTP、 OS分别为 84和 262天， 3-4 级中性粒细胞减少高达 93% 5Tanaka T, et al. Chemotherapy, 2007,53(6):449-53. 6Albertsson M, et al.Med Oncol.2007;24(4):407-12. 7Ajani JA, et al. J Clin Oncol. 2007,25(22):3205-9. 8Jones RJ, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2008,61(3):435- 41. 11Airoldi M, et al. Med Oncol. 2003,20(1):19-24. 解救性化疗 伊立替康 伊立替康 的报道近年增多 用于解救化疗、同期化放疗及其之前的诱导化疗 II期临床研究提示 : 单药反应率 20%左右 联合 DDP、 /5-FU及其衍生物可提高有效性 CPT/ DDP周疗法 * ： RR: 57% ; TTP: 4.2 月 安全性好，多见骨髓抑制 请关注二线治疗的临床功效 *JCO 17:3270;1999 解救性化疗 伊立替康 作者 时间 例数 用法 有效率 (CR+PR) TTP(月 ) OS (月 ) / 粒细胞减少 Lee 等 9 2008 32 CPT-11 65mg/m2、 31.3% （ PR 10例） 4.4 9.6 50% 二线治疗 DDP 30mg/m2， (3级腹泻 12.5%) d1、 8， 3周重复 作者认为：该方案是潜在可选常规方案 Williamson 等 10 2006 57 CPT-11 100mg/m2， 3.7 7.2 35% (SWOG TRIAL) 吉西他滨 1000mg/m2 d1、 8， 3周重复 作者认为： 毒性明显，疗效亦未有优势， 该方案 非可行选择 - . 9Lee DH, et al. Cancer Chemother Pharmacol.2008, 61(1):83-8. 10 Williamson SK, et al. Am J Clin Oncol. 2006, 29(2):116- 22. 解救性化疗 吉西他滨 II期临床研究提示 :多联合 DDP/或 5-Fu应用 反应率 40%左右 中位生存约 10个月左右 安全性好 ,骨髓抑制多见 有一段研究相关文献集中出现的时期 该时期在 3-5年前 ,持续约 3年左右 近 3年见少量报道，尝试联合其他新化疗药 2006-2008年 ： 2-3篇 II期临床试验 解救性化疗 吉西他滨 一项历时七年的临床研究，含鳞癌和腺癌 研究分两阶段：多西紫杉醇单药阶段、联合吉西他滨阶 段 38例： Dox 100 mg/m2 d1, 三周重复 46例： Dox 30 mg/m2 d1, 每周重复，连续 4周 Gem 750- 1,000 mg/m2 d1 ， 15, 5周重复 有效率 (CR+ PR) ： 31%(2+10） / 38， SD9例 (24%)； 24 %(3+8） / 46， SD10例 (22%)； 联合方案不良反应更小 无生存指标 Medical Oncology. 24(4):407-12, 2007. 解救性化疗 吉西他滨 中位 中位 作者 时间 例数 用法 有效率 (CR+PR) TTP(月 ) OS (月 ) / 粒细胞减 少 SWOG TRIAL 2004 64 吉西他滨 1000mg/m2 - 2.5 7.3 31% Urba等 16 81%腺癌 d1、 8， 15 1年生存 20% DDP 100mg/m2 d15 4周重复 Kroep等 17 2004 36 吉西他滨 800mg/m2 41%(2+12) - 9.8 75% 2/3病人腺癌 d2、 9， 16 34例评价 DDP 50mg/m2 d1,8 4周重复 Millar 等 18 2005 42 吉西他滨 d1,8 45%(3+16) - 11.0 37% 含腺癌病人 12001000 mg/m 2 DDP 75mg/m2 d1 3周重复 Morgan等 19 2005 35 吉西他滨 1000 mg/m2 31.4%(1+10) - 9.8 58% 含腺癌病人 5-Fu 600 mg/m2 LV 25 mg/m2 d1,8,15. 4周重复 _ _ 16Urba SG, et al. Invest New Drugs. 2004,22(1):91-7.17Kroep JR, et al.Ann Oncol. 2004,15(2):230-5. 18Millar J, et al. Br J Cancer. 2005, 93(10):1112-6. 19Morgan-Meadows S, et al. Oncology.2005,69(2):130-4. 解救性化疗 奈达铂 溶出度大约是顺铂的 10倍，作用机制与顺铂相同 剂量限制性毒性 : 骨髓抑制，特别是血小板减少 临床 文献较少，各报道样本量也较少，多在 30例以下 II期临床研究提示 : 单药反应率约 30-50% 与 5-FU, /DOX联用 , 一线化疗反应率约 50-60% 联用 DOX治疗鳞癌推荐剂量： 80 mg/m2/周期 * *Int J Clin Oncol. 2006 Dec;11(6):454-60. 解救性化疗 奈达铂 解救性化疗 奈达铂 中位 中位 作者 时间 例数 用法 有效率 (CR+PR) TTP(月 ) OS (月 ) / 粒细胞减少 Kanai等 13 2007 27 NDB40mg/m2 11%(0+3) - 11.4 37% 二线治疗 DOX 30mg/m2 d1. 2周重复 来自日本临床研究资料 中位治疗周期 7.4 Osaka 等 14 2006 28 NDB40mg/m2 39.3%(1+10) - 8.5 37% 二线治疗 DOX 30mg/m2 d1. 2周重复 来自日本临床研究资料 治疗满 6周期者占 60.7% 李苏宜等 15 2008 49 NDB25mg/m2 61.2%(11+19) 5.5 - 16.33% 一线治疗 35例 DDP 15mg/m2 d1. 8 5-Fu300mg/m2 d1-5,8-12 3周重复 _ _ 13Kanai M, et al.Int J Clin Oncol. 2007,12(3):224-7. 14Osaka Y, Takagi Y et al. Dis Esophagus. 2006, 19(6):473-6. 15李苏宜等 ,东南大学学报 (医学版 )， 2008， 27(2):113-5. 解救性化疗 有机铂 未见草酸铂治疗食管鳞癌专项临床研究报道 一线治疗食管腺癌、贲门癌和胃癌（约各三分之一）研究 ,作者对部分患者采用草酸铂联合卡培他滨的治疗 .认为有 效性与顺铂联合氟尿嘧啶等同 20.这是一项结论性的证据 . 国内 秦叔逵等 2 、李醒亚 *等，分别采用洛铂联合醛氢 叶酸、氟尿嘧啶治疗晚期食管癌提示联合化疗治疗鳞癌 疗效存在 ,主要不良反应是骨髓抑制 . 20 Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008, 358(1):36-46. 24 杨柳青，秦叔逵，钱军等 . 临床肿瘤学杂志 2006; 11(12):895 . *李醒亚 ,等 ,中华肿瘤防治杂志 2007,14(1):64 解救性化疗 其它 Kulke MH等 12 应用长春瑞滨单药 25mg/m2/W治疗晚期胃食管腺癌 29例，中 位接受治疗时间 8周。中位 TTP 、 OS为 1.9和 7.8个月。 3-4级中性粒细胞 减少 17%，提示似存在疗效且毒性不大。 Mackay等 2 应用雷替曲塞 2.5mg/m2,eADM50mg/m2 , DDP60mg/M2三周重 复 ,治疗晚期胃食管腺癌 21例 .PR6例 .中位 TTP19周。 3-4级中性粒细胞减 少 9例另有 1例如重度腹泻 . 12 Kulke MH, et al. . Cancer Invest. 2006, 24(4):346-50. 23Mackay HJ, et al. Ann Oncol.2001,12(10):1407-10. 解救性化疗 2008ASCO 四篇文献 无标志性文献出现 一篇晚期食管鳞癌一线化疗的专项研究 一篇晚期食管癌老年患者化疗安全性的回顾性研究 Abstract No:15520 J. Kim, H. et al 评价 DOX / DDP一线治疗转移性食管鳞癌有效性和 安全性多中心 II期临床研究 39例 男性 鳞癌 中位年龄 65 岁 . PS 0-2 DOX： 70 mg/m2； DDP： 70 mg/m2 day 1. 3周重复 中位治疗周期 3 (范围 1-6). 常见转移部位： 腹腔淋巴结： 25.6%；肺脏： 15.4%；肝脏 ： 5.1%；骨： 5.1% Abstract No:15520 J. Kim, H. et al 34例评价疗效 . CR 3例 , PR 10例 ,SD11例 中位 PFS 5.0 月 (95% C.I.: 2.7-7.3 月 ) 中位 OS 10.5 月 (5% C.I.: 6.0-15.0 月 ) / 级白细胞减少： 21%/10% 提示 :DOX / DDP一线治疗转移性食管鳞癌疗效 显著安全性好 Abstract No:15626 H. Shim et al 探索 5-FU / DDP耐药者 DOX / DDP二线治疗有效性 和安全性 II期临床试验 DOX: 70 mg/m2 ;DDP :75 mg/m2, day 1. 3周重复 中位治疗周期 4 (范围： 1-9 ) 20例： PR4, SD8. 中位 TTP 16.9 7.1周 (95% CI, 3.1-30.7), 中位 OS7.1 2.5月 (95% CI, 2.2-12.0) 不良反应 : 度骨髓抑制 8人 . 提示 : 5-FU / DDP耐药患者， DOX / DDP是有效和安全 的 Abstract No:9507 A. Jatoi, et al 探索解救化疗治疗 65岁及以上食管及胃腺癌患者 的 有效性和安全性 North Central Cancer Treatment Group (NCCTG)从 1987到 2006年 8个连续开展临床试验的荟聚分析 涉及 8种化疗方案 ,包括 :1) etoposide + cisplatin; 2) 5-fluorourucil + leucovorin; 3) 5- fluorouracil + levamisole; 4) irinotecan; 5) docetaxel + irinotecan; 6) docetaxel + capecitabine; 7) oxaliplatin + capecitabine; and 8) bortezomib + paclitaxel + carboplatin. 均为一线化疗 Abstract No:9507 A. Jatoi, et al 观察组： 154例 ,年龄： 65-86 对照组： 213例 .年龄： 20-64 老年患者 体力活动状态差 ,两组间差异存在统计学意义 PFS, OS两组间两组间差异无统计学意义 .The median survival of elderly and younger patients was 6 and 6.7 months, respectively (p=0.45); progression-free survival was 3.3 months for both groups (p=0.46). 老年患者 血液学及非血液学不良反应均较对照组严重 提示 :化疗治疗食管腺癌老年患者的疗效存在 ,进一步的 研究更需要关注化疗方案的耐受性 Abstract No:15525 L. Ho, A. et al DOX+DDP+5FU (DCF) 每周给药方案一线化疗治疗 晚 期胃癌和食管癌单中心回顾性研究 DDP: 20 mg/m2/w 6 5FU: 350 mg/m2/w 6 DOX 20 mg/m2/w 6 休 2周 8周重复 平均化疗周期 1.8 (范围： 1 - 4) Abstract No:15525 L. Ho, A. et al 57 例 : 食管癌 18，贲门癌 19，胃癌 20；鳞癌 13；腺癌 44 中位年龄 ： 60 岁 (33 81 岁 ) 有效率（ RECIST）： PR 27% (13/49)； SD 45%（ 22/49） . 中位 OS： 8.9 月 ；中位 PFS: 4 月 (95% CI 3 to 6.2 月 ) 血液学不良反应轻微 作者认为 : “ Weekly DCF” 血液学不良反应较小 ，与三周注药的 DCF方案相比，患者有非常好的耐受性 总之： 新化疗药治疗晚期病例的有效性及安全性存在 现有方案疗效差别不大 不同方案不良反应表现各异 解救化疗治疗晚期鳞癌均为 期临床研究资料 新药解救化疗较 DDP+5-Fu优势？普遍缺乏结论 性证据 联合手术的药物治疗 -新辅助化疗 可提高 R0切除率 具改善生存的潜在可能 对新辅助化疗后 CR或 PR者存在生存受益 较为公认的方案是 5-FU+DDP 含新型化疗药物联合方案的有效性和安全性， 鲜有超越 5-FU+DDP 来自： 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No:9 W. H. Allum等 NCRI Upper GI Cancer Clinical Studies Group 题目： Long term results of the MRC OEO2 randomized trial of surgery with or without preoperative chemotherapy in resectable esophageal cancer 背景 : OEO2 trial 是一项关于可接受根治术食管癌患者 新辅助化疗的随机对照研究 .患者随机分为单纯根治手术 组 (S组 )和 ”DDP+5-Fu” 新辅助化疗 +根治术组 (CS组 ). 最初的结果发表在 Lancet杂志上 (2002; 359: 1727-33): CS组在无病生存和总生存方面存在明显优势 . Lancet 2002; 359: 1727-33 the MRC OEO2 randomized trial Lancet 2002; 359: 1727-33 the MRC OEO2 randomized trial 来自： 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No:9 W. H. Allum等 NCRI Upper GI Cancer Clinical Studies Group 经过长期随访 (中位时间 6年 ),作者得到了这批 病人 (S组 : 402 ; CS组 : 400)长期生存的资料 93%的病人随访时间超过 5年或随访到死亡 , 83%的病人随访时间超过 10年或随访到死亡 死亡 : S组 335例 (肿瘤相关死亡比例 78.5%) CS组 320例 (肿瘤相关死亡比例 76.6%) 来自： 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No:9 W. H. Allum等 NCRI Upper GI Cancer Clinical Studies Group CS 组 DFS和 OS明显延长 : DFS HR = 0.82 (95% CI 0.71 - 0.95) p = 0.008; OS HR=0.84 (95% CI: 0.72 - 0.98), p=0.03 5 年生存率 : CS组 : 23% ;S 组 17% CS 组腺癌 (HR=0.86)及鳞癌 (HR=0.81)患者 均存在生存优 势 大样本长期随访资料证实：新辅助化疗可以 改善食管癌手术适应症患者的生存，新辅助 化疗 +手术应该是一种标准的综合治疗模式 新辅助化疗 RTOG8911试验 (Kelsen DP等 25 ): 治疗组 216例， DDP+5-FU+手术 对照组 227例，单纯手术 R0切除率： 63%比 59%（ p=0.5137） R0切除者 5年无病生存率 32% 两组 OS无差异 术前化疗有效者（ CR 7%, PR 12%）生存改善 25Kelsen DP, et al. J Clin Oncol.2007,25(24):3719-25. RTOG8911试验 ： 25Kelsen DP, et al. J Clin Oncol.2007,25(24):3719-25. RTOG8911试验 25Kelsen DP, et al. J Clin Oncol.2007,25(24):3719-25. RTOG8911试验 25Kelsen DP, et al. J Clin Oncol.2007,25(24):3719-25. 新辅助化疗 Yano M等 26食管鳞癌专项回顾性分析： 77例病理证实淋巴结转移者 术前 DDP、阿霉素和 5-FU新辅助化疗 原发病灶术后标本发生不同程度明显病理坏死者共计 18例，未发生 病理坏死或不明显者共计 59例 转移淋巴结 病灶术后标本病理检查提示： 11例转化为阴性 原发病灶明显病理坏死者的临床分期明显下降 (P = 0.0001) 原发病灶明显病理坏死者的转移淋巴结缩小程度和减少数量也明显 (2.2 +/- 3.1 vs. 12.0 +/- 20.5, P = 0.0482) 原发病灶明显病理坏死者的生存状况也优于不敏感者 (P = 0.002) 作者认为：新辅助化疗对于化疗敏感者来说是受益的 26Yano M, Takachi K et al. Dis Esophagus. 2006,19(3):158-63. 新辅助化疗 Val Gebski等 27的 meta分析： 纳入 8次试验 1724例食管腺癌、鳞癌患者 方案为 2周期的顺铂为基础联合 5-FU或长春地辛、博莱 霉素、依托泊苷 接受新辅助化疗 876例，单纯手术 848例 新辅助化疗可使 2年生存率提高 7% 新辅助化疗可使 265例腺癌患者明显受益（ HR=0.78, 95%CI 0.64-0.95， p=0.014） 新辅助化疗未能使 366例鳞癌患者明显受益（ HR=0.88 ， 95%CI 0.75-1.03， p=0.12） 27 Val Gebski, et al. Lancet Oncology 2007; 8:226-234 不支持新辅助化疗的文献 评价新辅助化疗的多中心随机研究 *：十年前的一 项结论性证据 新辅助化疗 :DDP100mg/m2,d1 +5Fu1000mg/m2,d1-5 3 新辅助化疗 PR或 SD者术后接受两周期辅助化疗 新辅助化疗组 :213 ;单纯手术组 :227 中位总 OS: 新辅助化疗组 : 14.9月 ;单纯手术组 : 16.1 月 1年生存率 :新辅助化疗组 : 59%;单纯手术组 : 60% 2年生存率 :新辅助化疗组 : 35%;单纯手术组 : 37% 腺癌 ,鳞癌的生存两组间均无差别 作者认为 : DDP+5Fu方案新辅助化疗未使食管腺癌和鳞 癌患者生存获益 *N Engl J Med 1998;339:1979-84. 不支持新辅助化疗的文献 原因： 依据新辅助化疗的不同反应情况分组后将 会怎样？ 延长随访时间后将会怎样？ 联合手术的药物治疗 - 辅助化疗 最新版 NCCN指南推荐辅助化疗在部分腺癌 患者应用，仍未推荐用于鳞癌 鳞癌的辅助化疗价值尚不确定 亚裔人种食管鳞癌辅助化疗价值如何？ 联合手术的药物治疗 - 辅助化疗 黄伟钊等 30的 meta分析： 1995-2005年 7次试验 术后 DDP联合 5-FU或 MMC、 VP-16化疗与单纯手术比较 小样本量研究 无阳性结果 鳞癌患者为主（ 864例患者中鳞癌占 98.5%）， 综合统计分析后 3年生存率明显提高，相关危险性 0.83 提示辅助化疗有可能提高疗效 30黄伟钊 , 傅剑华等，癌症 ， 2006, 25（ 10):1303-6 黄伟钊等 30的 meta分析 作者认为 :食管癌根治术后患者行辅助化疗 ，能改善术后 3年生存率。各研究中手术 方式、具体化疗方案、病例的 TNM分期、 复发后的后续治疗等因素的差异可能对本 分析结果造成一定偏倚，但本分析仍在一 定程度上反映了食管癌术后辅助化疗的价 值 JCOG9204试验 Nobutoshi Ando等 *: 来自日本 17个研究中心的随机对照研究 目的 : 明确辅助化疗在食管鳞癌治疗中的价值 治疗组 120例，手术 + DDP+5-FU 对照组 122例，单纯手术 两 周期 :DDP:80 mg/m2 D1; 5-Fu 800 mg/m2 d1-5 ;28天 5年无病生存率 :对照组 45% ;治疗组 55% (log-rank, P = .037). 5年无病生存率 :对照组 52% ;治疗组 61%, (P= .13). 作者认为 :术后辅助化疗与单纯手术比较 ,可以较好地预防 食管癌复发 Journal of Clinical Oncology, 2003: 21(24 ) pp 4592-4596 辅助化疗 JCOG9204试验 Journal of Clinical Oncology, 2003: 21(24 ) pp 4592-4596 JCOG9204试验 Journal of Clinical Oncology, 2003: 21(24 ) pp 4592-4596 总之： 新辅助化疗： 局部控制作用确定 有反应病例术后存在生存获益 无反应病例术后生存获益情况不明 可惠及鳞癌、腺癌患者 辅助化疗： 可能惠及亚裔鳞癌患者，值得深入研究 联合放疗的药物治疗 最新版 NCCN治疗指南仍推荐 5-FU+ DDP方案联合 放疗治疗食管癌，共识别级为 1级 PTX、 TXT 、 CPT-11、 Xeloda、 Oxaliplatin 等 联合方案同期联合放疗，共识别级已由原来的 3 级更改为 2B级 联合放疗的药物治疗 -5-FU联合 DDP Val Gebski等 27 的 meta分析 : 10次试验 1209例 ,新辅助化放疗 化疗用药 : 7次试验 2个周期的 5-FU联合 DDP 1次试验 2个周期的 5-FU+DDP+长春碱 1次试验 2个周期的 DDP+BLM 1次试验单用 DDP 联合放疗方式 :三次续贯，七次同期 术前治疗 623例，单纯手术 586例 术前治疗者所有原因死亡率危险系数为 0.81（ 95%CI 0.7-0.93， p=0.002） 鳞癌和腺癌患者均受益， 2年生存率提高 13% 联合放疗的药物治疗 - 5-FU联合 DDP Tepper J等 31 的临床试验 术前化放疗 30例 ,单纯手术 26例 ;包括食管癌和贲门癌 化疗方案： DDP 100 mg/m2 d1,5-FU 1000 mg /m2 第 1、 5周各 4天 同期放疗总量 50.4Gy 综合治疗组较之单纯手术组中位 OS 4.48年比 1.79年 Crosby等 32:DDP+5-FU化疗四周期 ,第 3,4周期同期 50Gy放疗 (5周 ) 化疗用药 :第 1,2周期 DDP 60mg/m2 d1， 5-FU 300mg/m2 /d civ，三 周 第 3,4周期 DDP 60mg/m2 d1 ， 5-FU 225mg/m2 civ ，三 周 FFCD9102试验 33 化疗用药 : DDP 15mg/m2，静滴 1h， d1-5, d22-26, 5-FU 800mg/m2 /d， civ， d1-5， d22-26，联合同期放疗 46Gy 31 Tepper J, et al. J Clin Oncol. 2008, 26(7): 1086-92. 32 Crosby TD, et al. .Br J Cancer. 2004 ,90(1): 70-5. 33 Bedenne L,et al. J Clin Oncol. 2007， 25(10): 1160-8 紫杉类药物 联合放疗 同期 中位 中位 作者 时间 例数 化疗用药 放疗 有效率 PFS(月 ) OS (月 ) Lin 等 35 2007 97 PTX 35mg/m2， d1、 4、 8、 11 同期 40或 60Gy - 15.6 28.8 鳞癌患者 DDP 15mg/m2， d2、 5、 9、 12 Schoot等 362008 50 PTX 175mg/m2d1,22 同期 45Gy pCR 38% 疗后 45例 R0手术 : 3年生存率 56% (42例腺癌 ) carboplatin AUC 5 5-FU 200mg/m2 civ d142. Jatio 等 37 2007 54 PTX 175mg/m2d1,22 同期 45Gy pCR 35% 19 21.2 carboplatin AUC 4 5-FU 225mg/m2 civ d142. 、 级不良事件发生率 94%， 3例治疗相关性死亡 Font等 38 2007 34 docetaxel 20 mg/m2 weekly 同期 66Gy CR 9 例 ;PR8 例 - 6.0 不良事件发生情况轻微 _ _ 35 Lin CC, et al. Ann Oncol. 2007, 18(1): 93-98. 36 van de Schoot L, et al. Ann Surg Oncol. 2008, 15(1): 88-95. 37Jatoi A, et al. Am J Clin Oncol. 2007,30(5):507-13. 38 Font A, et al. .Clin Transl Oncol. 2007, 9(3): 177-182. 紫杉类药物 联合放疗 剂量、诱导化疗 Hihara J等 *DOX周疗法联合 5-FU 持续滴注的 I 期临床研 究 6例鳞癌， 1例腺癌，一线化疗。 DOX d1, 8, 22 ， 29. 5-FU 250 mg/m2/d 24小时 c.i.v. d 1-5, 8-12, 15-19, 22-26, 29-33, 36-40 and 43-45. 5-FU用药当天同期放疗 ，总剂量 60 to 66 Gy DOX最大耐受剂量 10 mg/m2 /次 ，推荐剂量 7.5 mg/m2 /次 Chiarion-Sileni V 等 *，同期化放疗前 DOX+DDP+5-Fu方 案 诱导化疗 II期临床研究 DOX 60mg/m2 , DDP 75 mg/m2 d1， 5-Fu 750 mg/m2 /天 d 2-5, 3周重复，连续 3周期； 31例完成治疗，有效率 49% CBP100mg/m2/周 5 周，同期放疗 45Gy。 30例完成治疗 中位总生存 10.8 月 1年、 2年生存率分别 35.1和 18.9% 3-4级血液学毒性 32% DDP+5-Fu方案中加入 DOX，可致毒性增加而突出的生存获益尚未见 到 *Anticancer Res. 2007 Jul-Aug;27(4C):2597-603. *Br J Cancer. 2007 Feb 12;96(3):432-8. Epub 2007 Jan 23. CPT-11联合放疗 用于同期放化疗及其之前的诱导化疗 每周给药，多与 DDP联合 Michel等 41 43例 诱导化疗 :DDP 30mg/m2， CPT-11 60mg/ m2， d1， 8， 两个周期 同期放化疗 : 50或 50.4Gy DDP 30mg/m2， CPT-11 60mg/ m2， d1,8,22,29 CR 58.1% (95%CI: 43.4-72.8%) 2年生存率达 27.9% (95% CI, 13.4 -41.3%) 主要的不良反应是血液系统毒性 CPT-11联合放疗 Ajani等 42 43例 诱导化疗 :DDP 20mg/m2， CPT-11 70mg/ m2， d1， 7， 两个周期 同期放化疗 : 45Gy(1.8Gy/次 ) DDP 20mg/m2， CPT-11 70mg/ m2， d1,7,22,28 pCR 28.1% 然后手术 41 Michel P, et al. Br J Cancer. 2006, 95 (6): 705-709. 42 Ajani JA, et al. Cancer. 2004, 100(11): 234754. 奈达铂联合放疗 文献少 奈达铂用法：三周给药，双周给药 * 周期给药剂量： 40-130 mg/m2之间 联合 5-FU、或 DOX* 放疗剂量和分割方法与常规无异 可见同期、序贯化放疗 血液学毒性可能加重 疗效存在 *Dis Esophagus. 2006;19(6):473-6. 奈达铂联合放疗 Yamashita H等 39 观察组 12例 ,5-FU 800mg/m2， d 1-4， NDP 80mg/m2， d 1 29例， 5-FU1000mg/m2, d 1、 4、 7、 10 ， DDP 75mg/m2， d 1 同期放疗 50.4Gy 观察组 : CR 9例 , PR1例 ; 1年 OS 40%; 食管炎 25% 对照组 : CR 71% ,PR 18% ; 1年 OS 56%; 食管炎 24% Kodaira T等 40 25例 5-FU:700mg/m2, d 1-5， NDP 130mg/m2， d 6，同期放疗 63Gy 1、 2年生存率 58.9%、 45.9% 3/4级粒细胞减少 80%， 3/4级放射性食管炎 6例， 2名死于放射性肺炎 39 Yamashita H, et al. Dis Esophagus. 2006,19(1): 15-19. 40Kadaira T, et al. Anticancer Res. 2006,26(