药物化学ppt课件

第四章 镇静催眠药、抗癫痫药及 抗精神失常药 v 镇静催眠药 v 抗癫痫药 v 抗精神失常药 巴比妥类 苯并二氮杂卓类 氨基甲酸酯类 其他类 吩噻嗪类 其他类 药物化学课件 .ppt / 职业学院课件教案下载 【 学习要求 】 1、 了解 巴比妥类的制备； 2、 熟悉 巴比妥类、苯二氮卓类、吩噻嗪类的构效关系 ； 3、 掌握 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药的类型 与基本结构； 4、 掌握 典型药物苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸 氯丙嗪的化学结构、理化性质及主要用途；熟悉其 他典型药物的结构特点及用途。 小剂量 镇静 中等剂量 催眠 大剂量 深度抑制 （麻醉） 过量 死亡 （自杀） 第一节 镇静催眠药 一、巴比妥类 3 2 1 4 5 6 巴比妥酸衍生物 母核：丙二酰脲 （一）巴比妥类药物的一般制备方法 巴比妥类药物的制备，通常先在丙二酸二乙 酯的 2位上引入相应的取代基，再与脲或硫脲缩 合成环，而不采取先成环再在 5位上引入取代基 的办法，因为丙二酸二乙酯 2位次甲基上的氢原 子比较活泼，易发生取代反应。 一般以丙二酸二乙酯（苯巴比妥除外）为起 始原料，在乙醇钠中与相应的卤烃反应，生成二 烃基丙二酸二乙酯，最后在乙醇钠的催化下与脲 或硫脲缩合，即可得到不同的巴比妥类药物。 （二）巴比妥类药物的一般性质 物理性质： 巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性 粉末，熔点一般在 96 205C之间，加热后 多能升华。干燥时在空气中稳定，通常情况 下遇酸、碱、还原剂、氧化剂时，其主环不 会破坏。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂 。含硫巴比妥类药物有不适臭味。 化学性质： 1. 弱酸性 巴比妥类药物分子中含有内酰胺 CONHCO 结构，存在烯醇互变异构体，烯醇型显 弱酸性。 巴比妥类药物可与碱金属形成水溶性 盐类，如钠盐可供做注射剂用。 注意： 巴比妥类药物的酸性比碳酸还要弱，其 钠盐属于弱酸强碱盐。水溶液显较强碱性， pH值一般在 10左右。钠盐水溶液很不稳定 ,吸 收空气中的二氧化碳后析出药物沉淀。因此 ，本类药物的钠盐水溶液，应避免与酸性药 物配伍，还要避免与空气中的二氧化碳接触 。 2. 水解性 巴比妥类药物分子中含有酰 脲 CONHCONHCO 结构，极不稳定， 易发生水解开环反应。水解产物无生物活性 ，水解程度及产物与水解条件有关。其水溶 液在 pH低时较稳定，随着 pH升高反应速度 加快。巴比妥类药物的钠盐水溶液室温放置 ，一般水解生成酰脲化合物。 当巴比妥类药物与氢氧化钠一起加热时，即发生 水解，并放出氨气（可使湿红色石蕊试纸变蓝）。 注意： 巴比妥类药物的钠盐极易水解 ，甚至在吸湿情况下也能引起分解 ，其水溶液显碱性，所以这类药物 的钠盐注射剂通常做成粉针剂，临 用前配制为宜。 3. 重金属成盐反应 分子中含有 CONHCONHCO 结构，能与重金属盐反应形成有 色或不溶性的配合物。此性质可供 鉴别用。 （ 1）与硝酸银试液反应：巴比妥类药物与碳酸 钠反应先形成钠盐，再与硝酸银反应生成一银盐沉淀 ，在碳酸钠试液中形成可溶性的银钠盐。若与过量的 硝酸银试液反应，则形成不溶性二银盐沉淀。 （ 2）与吡啶和硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡 啶和硫酸酮试液反应，生成紫色的配合物。含硫的巴 比妥为绿色。此反应可区别巴比妥类和含硫的巴比妥 类药物。 （ 3）与硝酸汞试液反应：巴比妥类药物与硝酸 汞试液反应，生成可溶于过量试剂和氨试液中的白色 胶状沉淀。 （三）构效关系 巴比妥类药物的作用快慢、强弱 与药物的解离常数 pKa和脂水分配系数 有关。巴比妥类药物的药效与 C5及其 他位置上的取代基密切相关。 1. C5上两个氢原子必须都被取代，才具有镇静催眠 作用。 取代基可以是烷烃、卤烃、芳香烃或烯烃或两个 之一为烯烃或芳烃。两个取代基的碳原子总数应在 4 8之间为好，使脂水分配系数保持一定比值，呈现 良好的催眠作用。碳原子总数为 4时，开始出现镇静 催眠作用； 7 8时作用最强；而多于 8个碳原子时， 其作用降低，还可导致化合物产生惊厥作用。在 C5上 引入苯环的。 如 :苯巴 比妥，具有 抗癫痫作用 2. C5上的取代基如果是芳香烃或脂肪烃，在人 体内代谢较慢，作用时间相对较长。如果是不饱和烯 烃，在体内氧化代谢则较快，作用时间也较短。 如： 苯巴比妥作用时间为中时，司可巴 比妥作用时间为短时 3. C2上的氧原子被硫原子取代，如硫喷妥钠，由 于脂溶性强，易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的 速度快。因此起效快，而作用时间较短。临床上多作 为静脉麻醉药。 4. N1、 N3亚胺上的氢原子同时被取代的产物，无 催眠作用。仅有一个氢原子被甲基取代，可降低酸性 ，增加脂溶性，生成起效快，作用时间短的巴比妥类 物。如己琐巴比妥，是临床应用的超短时催眠和静脉 麻醉药。 （四）典型药物 苯巴比妥 Phenobarbital 异戊巴比妥 Amobarbital 二、苯并二氮杂卓类 苯并二氮杂卓类是上世纪 50年代后 期发展起来的一类镇静催眠药，同时还 具有抗焦虑、抗惊厥及中枢性肌肉松弛 作用。 1957合成了本类药物中的第一个 化合物氯氮卓。目前这类药物达 40多种 ，由于其毒副作用较小，在临床上已成 为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。 苯环和七元亚胺内酰 胺环并合 的母核 研究这类药物的体内代谢时发现，这类药物 在体内经氧化、甲基化等生化转化，生成活性代 谢产物，仍然有安定作用，其作用强度与地西泮 相当，已应用于临床。 Cl O N N Cl OH HO N N Cl OH H 奥沙西泮 劳拉西泮 在苯并二氮卓环的 1， 2位并合三唑环，能增 加这类药物的代谢稳定性和对受体的亲和力，生物 活性明显提高，如艾司唑仑（舒乐安定）、阿普唑 仑（甲基三唑安定）、三唑仑等，都是临床广泛应 用的镇静催眠及抗焦虑药。如阿普唑仑的镇静作用 为安定的 25 30倍。催眠作用也是安定三倍以上。 艾司唑仑 Estazolam 典型药物 ： 地西泮 Diazepam 奥沙西泮 Oxazepam 三、氨基甲酸酯类 最早用于临床的氨基甲酸酯类药物是氨基甲酸 乙酯（乌拉坦）。在研究丙二醇的氨基甲酸酯的 衍生物时，于 1951年发现甲丙氨酯（眠尔通）。 主要用于治疗神经官能症的焦虑、紧张及失眠， 也用于精神紧张性头痛及眩晕症。 CH3CH2CH2 CH3 CH2OCONH2 C CH2OCONH2 甲丙氨酯 四、 其他类 （一）哌啶二酮类 C6H5 N C2H5 O O CH3 HC2H5 N O O H 格鲁米特 贝美格 （二）喹唑酮类衍生物 CH3 O R N N R CH3 Cl_ _甲喹酮 甲氯喹酮 （三）醛类 醛类药物中的水合氯醛是最早用于催眠的有 机药物。具有作用可靠、生产方便、性质稳定等 优点，所以在临床上长期使用，至今仍为许多国 家的法定药物。 OH OH CH Cl3C 2， 2， 2-三氯 -1， 1-乙二醇，又名水合三氯乙醛 物理性质： 白色或无色透明结晶。有刺激性 特臭，味微苦。在空气中能逐渐挥发 ，露置空气中能潮解而出现部分液化 。在水中极易溶解，易溶于乙醇、氯 仿及乙醚。熔点 57 。 化学性质： 水溶液久置，会慢慢发生水解 ,加热分解更 快。分解产物为盐酸、三氯乙酸等。 本品水溶液加入氢氧化钠试液加热，则生成 氯仿和甲酸盐使溶液发生浑浊，微热后放置，即 形成澄明的二液层，并产生氯仿的特臭。在分解 后的溶液中加入苯胺，生成具有恶臭味的异腈化 苯。可供鉴别。 水合氯醛有令人不愉快的臭味，对胃肠道也有 一定刺激性。因此，可做成三氯乙醇的加合物、 半缩醛等前体药物。如氨基甲酸乙酯水合氯醛加 合物，三氯乙醇磷酸酯等。 三氯乙醇磷酸酯 Cl3C CH2OP O OH OH 第二节 抗癫痫药 癫痫的发病机理尚不十分清楚。一般认 为，与不同病因引起脑部灰质神经元群过度 放电有关。 癫痫分为大发作、小发作和精神运动性 发作三种类型。 抗癫痫药是一类对癫痫病具有预防和控制其 发作的药物。 最早用于临床的抗癫痫病药是溴化钾，其次 是苯巴比妥 。 苯巴比妥 C2上的羰基被亚甲基取代 ，得扑米酮，对癫痫大发作和精神运动性发作有 效。将苯巴比妥分子中的羰基去掉一个，得乙内 酰脲类化合物，如苯妥英，对癫痫大发作和精神 运动性发作都有疗效。用 CH2 取代乙内酰脲分 子中的 -NH-得丁二酰亚胺类化合物乙琥胺，对癫 痫小发作效果好。 苯妥英钠 扑米酮 苯妥英 乙琥胺 苯二氮卓类中的地西泮、硝西泮 ，在临床上也作为抗癫痫病药使用。 近年来还发现苯并氮杂卓类中的卡马 西平，对其他药物难以控制的成年人 精神运动性癫痫和癫痫大发作有效。 脂肪酸类的丙戊酸钠和丙戊酰胺也都 具有较好的抗癫痫效果。 苯妥英钠 Phenytoin Sodium 化学学名为 5， 5-二苯基 -2， 4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠 。 物理性质： 本品为白色结晶性粉末。无臭 ，味苦。微有吸湿性。易溶于水， 溶于乙醇，在氯仿和乙醚几乎不溶 。 化学性质： 本品的水溶液呈碱性，露置空气中吸收 二氧化碳析出苯妥因，使溶液变混浊。 故苯妥英钠及水溶液均应密闭保存，临 用时新鲜配制。 游离的苯妥英加氨试液，形成铵盐溶解， 继续滴加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀。 本品水溶液与二氯化汞试液反应，生 成白色沉淀。此沉淀不溶于氨试液。 药理作用： 本品具有抗癫痫和抗心律失常作用， 是癫痫大发作的首选药。还可用于癫 痫持续状态。对癫痫小发作无效。也 用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及 某些心律失常。 其他药物： 卡马西平 Carbamazepine 本品对癫痫精神运动性 发作最有效。对大发作、局 限性发作和混合型癫痫也有 疗效。还可以用于治疗外周 神经痛。 第一节 镇静催眠药 抗精神失常药是一类对精神疾病有治疗作用的 药物。自上世纪 50年代氯丙嗪用于治疗精神病以 来，这类药物发展迅速。 本类药物属于多巴胺受体阻滞剂，对精神活动 具有选择性抑制作用。在不影响病人意识清醒的 情况下，能消除躁狂不安、忧郁、焦虑、精神错 乱等症状。 抗精神失常药物按化学结构分类，可分为吩噻嗪 类和其他类。 一、吩噻嗪类 氯丙嗪（ chlorpromazine） 是吩噻嗪类 的代表药。上世纪 50年代初，在研究抗组织 胺药异丙嗪的构效关系时发现氯丙嗪，并用 于临床。氯丙嗪的发现，开辟了精神病化学 治疗的新领域。氯丙嗪虽然疗效肯定，但不 良反应较多。 吩噻嗪环 1 2 345 6 7 8 9 10 在吩噻嗪类构效关系研究中发现： 2位被氯、三氟甲基、乙酰基等吸电子基取代， 其抗精神病作用加强，其中 CF3 Cl COCH3 H。 吩噻嗪环上的氮原子（ 10位）与侧链碱性氨基之 间相隔 3个碳原子，是本类药物的基本特征。缩短或 延长碳链都会对其生理活性产生影响。 10位侧链末端的碱性氨基，可以是叔胺、二甲氨 基，也可是杂环，其中以哌嗪衍生物的疗效最好。 侧链上含有脂肪酸酯的吩噻嗪类药物，药效维持 时间延长。 典型药物： 盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride 化学学名为 N， N-二甲基 -2-氯 -10H-吩噻嗪 -10-丙 胺盐酸盐，又名冬眠灵。 物理性质： 本品为白色或乳白色结晶性粉 末。微臭，味极苦。有吸湿性。极 易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不 溶于乙醚及苯。熔点 194198 。 化学性质： v 本品水溶液显酸性， 2.5水溶液的 pH值为 4 5 。与碳酸钠、巴比妥类药物钠盐溶液相遇，可生成沉 淀。因此，与碱性药物配伍时，应引起注意。 v 本品结构中的吩噻嗪母核性质不稳定，易被氧化 变质。在空气或日光中放置，渐变为红色。在水溶液 中加入抗氧剂，对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠 或维生素 C等，均可阻止变色。 v 本品水溶液遇氧化剂变色。如加硝酸后，可能形 成醌式结构而显红色，同时生成瞬即消失的白色浑浊 ；放置，红色变深；加热，溶液迅速变为无色。可供 鉴别。 药理作用： 临床主要用于治疗精神分裂症 和狂躁症。亦用于镇吐、强化麻醉 及人工冬眠等。还可用于治疗神经 官能症的紧张、焦虑状态。 奋乃静 Perphenazine 二、其他类 （一）丁酰苯类及其衍生物 氟哌啶醇 对躁狂症及抑郁症有效，无吩噻嗪类药物的 毒性反应。 （二）硫杂蒽类 CH2CH2CH2 N(CH3)2 S Cl