从平稳性与安全性选择高品质降压药物长效ccb的优势

从平稳性与安全性 选择高品质降压药物 -长效 CCB的优势 徐安定 脑科学研究所 附属第一医院神经内科 脑卒中死亡率与血压 256 128 64 32 16 8 4 2 1 0 256 128 64 32 16 8 4 2 1 0 脑卒中死亡率 (绝对危险度和 95% CI) 70 80 90 100 110120 140 160 180 舒张压收缩压 脑卒中死亡率 (绝对危险度和 95% CI ) 危险年龄 （岁） 8089 7079 6069 5059 危险年龄 （岁） 8089 7079 6069 5059 舒张压水平 (mmHg)收缩压水平 (mmHg) Lewington S, et al. Lancet 2002;360:190313. 卒中患者需要降压达标 对于伴有脑血管疾病的高血压患者， 在 降压达标 的同时还应兼顾 - 平稳与安全 平稳性与安全性 降压药物需要长期甚至终身服用，因此其 平稳 性 和 安全性 对于患者来讲至关重要，是体现降压 药物品质之高低的两个重要指标。 平稳性 可以减少药物的不良反应和心血管病事 件， 安全性 则是选择药物的基本要素。 降压药物能否平稳降压以及是否安全，取决于 药物的 理化特性和制剂工艺 ，还必须有 循证医学 的证据 。 评价药物平稳性的指标通常有 药物的谷峰比（ TP比率） 药物的平滑指数（ SI） 晨峰控制能力 T/P比率： FDA评价降压 药物疗效持久的金指标 FDA抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂 校正后的 T/P比率不应小于 50%-66% T/P比率越接近 1越理想 T/P比率高能够减少血压变异性并降低由血压导致 的致死率 Rockville. MD. US Food and Drug Advisory Administration 1988. Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30. T/P比率计算方法 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 9 峰值 谷 /峰比率 给药 下次给药 安慰剂 血压 谷值药物 给药后时间 一些常用降压药物的 TP比值 1. J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7. 2. European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1. 3. American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11). 硝苯地平控释片 1 氨氯地平 2 非洛地平缓释片 3 贝那普利 3 0 20 40 60 80 100 120 30-45% 40% 56%56% 109.3% 98.6% 40% 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 FDA对 T/P比 的最低要求 Parat et al, J Hypertension 1998 BP (mmHg) H / SD = 3.7 H =8.6 SD = 2.3 h 均值 服药后时间（小时） 平滑指数 (smoothness index, SI) ：降压药物治疗后 24小时每小时血压下降的均 值（ H）与其标准差（ SD：每小时降压幅度与 H差值的均值）的比值。 平滑指数（ SI）是评价药物疗效平稳的另一项重要指标 SI 越高 ,药物 24 小时降压效果越平稳 一些常用降压药物的 SI 硝苯地平控释片 1 缬沙坦 2 氨氯地平 3 非洛地平 4 3.74 3.77 1.22 1.15 1.12 0.92 0.8 0.7 0 1 2 3 4 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 1. Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2). 2. Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13). 3. Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40). 4. Drugs Aging. 2002;19(7):541-51. Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322. Marler et al. Stroke 1989;20:473476. 血压晨峰 :与卒中 ,心梗事件显著相关 血压晨峰 6:000:00 12:0018:00 时间 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 脑血管事件 /2小时 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 心梗发生例 /小时 卒中事件 (n=1,167) 心梗事件 (n=2,999) i-TECHO试验：硝苯地平控释片控制 清晨血压疗效优于氨氯地平 硝苯地平控释片组氨氯地平组 *P0.05 Vs. 氨氯地平 * * 血压（ mmHg ） 60 80 100 120 140 160 133 81 131 80 收缩压 舒张压 Munekazu Ryuzaki, Hidetomo Nakamoto, Eiichi Nishida, et al. J Hypertens 25:23522358. 各种剂型对平稳性和安全性的影响 长半衰期的药物 有一个潜在的问题，由于它在体内 消除缓慢，因此用于肝肾功能损害等患者时可能会发 生药物蓄积，进而不良反应增多。 缓释制剂 采用的是非恒速的一级释放模式，血药浓 度在达峰之后即缓慢下降，且最后阶段的血药浓度往 往不足以有效降压。不良反应较普通制剂略少。 控释制剂 能够真正做到平稳降压，且长期使用体内 无蓄积，减少了不良反应。 不同制剂多次给药的药 -时曲线示意图 时间（小时） 24 7248 血 药 浓 度 0 控释制剂 长半衰期药物 缓释制剂 给 药 给 药 给 药 中毒浓度 最低有效浓度 降压药物的安全性 在六大类降压药中哪类药物的安全性最佳？ 药物联合是否可以降低不良反应？ 同类药物的安全性是否有差异？ CCB的耐受性最好 2007年 ESC指南 CCB无强制禁忌症 2007欧洲指南： CCB推荐适应症 钙拮抗剂（二氢吡啶类） LVH 颈动脉 /冠状动脉 粥样硬化 卒中 心绞痛 外周血管疾病 单纯收缩期高血压（老年人） 代谢综合征 妊娠高血压 黑人高血压 注：黄色字体为与 2003年 ESC/ESH指南相比较，新指南增加 的推荐适应症 Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536. ACTION试验：证实了 CCB的安 全性，推翻了对 CCB的质疑 Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31. 危险人数 硝苯地平控释片组 对照组 拜新同治疗冠心病的 安全性 和有效性得以证实 硝苯地平控释片的安全性与安慰剂相当 INSIGHT试验：与 CCB相比， 利尿剂显著增加代谢相关不良反应 Morris J Brown, Christopher R Palmer, Alain Castaigne, et al. Lancet 2000; 356: 36672 ASCOT-BPLA：不良反应 CCB明显低于 阻断剂 Lancet 2005; 366: 895906 JIKEI-Heart： ARB与其它药 物的安全性相当吗？ Lancet 2007; 369: 143139对照组：非 ARB降压药物 ACEI与 ARB的不良反应 结 果 雷米普利 (%) 替米沙坦 (%) 联 合用 药(%) P值 替米沙坦 vs 雷米普利 P值 联 合用 药 vs 雷米普利 低血 压 1.7 2.7 4.8 0.001 0.001 晕 厥 0.2 0.2 0.3 0.49 0.03 咳嗽 4.2 1.1 4.6 0.001 0.19 腹泻 0.1 0.2 0.5 0.20 0.001 血管性水 肿 0.3 0.1 0.2 0.01 0.30 肾损伤 0.7 0.8 1.1 0.46 0.001 ACEI组咳嗽、血管性水肿出现更多 ARB组低血压出现更多 联合用药组：低血压、晕厥、腹泻、肾损伤出现更多 Yusuf S et al. N Engl J Med 2008: 358:1547-1559. FEVER研究： CCB+利尿剂 vs 安慰剂 +利尿剂， 不良反应率基本相当 除面部潮红与踝部水中外， CCB组其它不良反应与安慰剂组无统计学差异。 注：非洛地平组（非洛地平 +小剂量利尿剂）； 安慰剂组（安慰剂 +小剂量利尿剂） Journal of Hypertension 2005, Vol 23 No 12 NICE-combi研究： CCB+ARB vs ARB加量，不良反应 显著减少 Journal of Hypertension 2005, Vol 23 No 2 NORDIL研究： CCB与利尿剂 +阻断剂的不良反应率相当 *p0001. p=0006. The Lancet. Vol 356 . July 29, 2000 不同 CCB之间的安全性也是有差别的 硝苯地平控释片 非洛地平 6.6% 13.6% 0.9% 5.5% 0% 4% 8% 12% 16% 水肿 头痛 心悸 /心动过速 6.6% 13.6% Roberta Romito, Maria Ida Pansini, Francesco Perticone, et al. J Clin Hypertens. 2003;5:249253. LEAD研究 硝苯地平控释片水肿发生率低于氨氯地平 5 15 20 25 3