第十二章围生期药理学

第十二章围生期药理学第一节 围生期药物代谢动力学一、胎盘药物代谢动力学胎盘的解剖和生理胎盘 绒毛 与母体直接接触的面积约 10 15平方米 50年代西德生产的新药 反应停 用于 治疗 早孕反应，短短 5年间西德出生 5000多例海豹样畸胎。 围生期 :妊娠第 28周到产后一周呼吸器官呼吸器官 循環器官循環器官 代謝器代謝器 官官 排泄器官排泄器官营养营养 器器 官官 内分泌器官内分泌器官胎盤胎盤 的的 生理作用生理作用各种各种 細胞因細胞因子産生子産生各种酶各种酶産生産生消化器消化器 官官单纯扩散易化扩散主动转运胞饮作用（一）胎盘的转运功能几乎所有药物都可以通过胎盘进入胎儿血循环 影响药物在胎盘扩散的常见因素1，分子量 分子量 1000 一般难于扩散2, 脂溶性 脂溶性高 容易透过胎盘 甾体类激素脂溶性低 不容易透过胎盘 肝素转运生理性物质、代谢产物和药物3， 极性极性高的药物不易透过胎盘 琥珀胆碱 4，血药浓度血药浓度在母体侧高 胎儿血药浓度在胎儿侧高 母体5，血浆蛋白结合率药在母血与胎血中的血浆蛋白结合率不同 6, 胎盘屏障的完整性及其表面积妊毒，感染，缺氧等 胎盘屏障破坏 通透性增强妊娠不同时期表面积不一样（二）胎盘的代谢功能足月胎盘微粒体中存在细胞色素 P-450同工酶的活性 胎盘的代谢功能 肝脏第二节 妊娠期用药 第二节 妊娠期药代动力学特妊娠期药代动力学特点点药物在孕妇体内的吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄均有不同程度的改变。一、妊娠期药物的吸收一、妊娠期药物的吸收妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。推、偏低。早孕时呕吐频繁的孕妇早孕时呕吐频繁的孕妇 ,口服药物的效果口服药物的效果更受影响。更受影响。妊娠期孕妇血容量约增加妊娠期孕妇血容量约增加 3550，血浆增加多于红细胞，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加液总量平均增加 8000ml， 故妊故妊娠期药物分布容积明显增加。娠期药物分布容积明显增加。二、妊娠期药物的分布二、妊娠期药物的分布三、药物与蛋白结三、药物与蛋白结合合很多蛋白结合部位被内分泌激很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。例增加，使孕妇用药效力增高。妊娠期白蛋白减少，使药物分布妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大容积增大体外试验非结合型增加的常用体外试验非结合型增加的常用药药地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。四、妊娠期药物的代谢四、妊娠期药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；，药物从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。五、妊娠期药物的排泄五、妊娠期药物的排泄晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。体内蓄积，应加以重视。孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约球滤过率增加约 50，主要从尿中排出，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。的药物，从肾排出的过程加快。二，胎儿和新生儿的药代动力学胎儿 新生儿吸收 胃内 pH高，不宜口服给药胃肠道酶活性低分布 细胞外液与体重比是成人的 2倍，易使药物稀释代谢 肝药酶少，代谢能力差 肝药酶少，代谢能力差排泄胎盘 胎儿羊水羊水肠道循环药物羊水中蛋白少游离型药物多羊水中药物入皮肤药物 肝脏药物 脑血浆蛋白结合率低 游离型高半衰期长于母体药物 胎粪羊水尿脂溶性药物吸收下降体表面积大，易经皮吸收血药浓度低游离型药物相对多半衰期长于母体肾小球滤过率低，经肾排泄的药物半衰期延长第三节 药物对胎儿和新生儿的不良反应一，药物的致畸作用世界大约有 3的新生儿出生时有严重先天性畸形 我国目前共有先天性畸形患者2000多万人 每年有 60万缺陷婴儿出世，近半数存活！1%-5%与药物有关！致畸源孕妇父亲饮酒对胎儿的影响慢性酒精成瘾妇女 胎儿先天性畸形发生率 30%中毒酒精成瘾妇女 胎儿先天性畸形发生率 50%孕妇摄取酒精量 28g/天 自发性流产率为非饮酒者的 2-4倍低体重儿胎儿酒精综合症 小头，智力减退，唇裂，腭裂(二）药物对胎儿危险度的分类美国 FDA于 1979 年制定 A 类：动物实验和临床观察对胎儿无损害B 类：动物实验和临床（ -）或动物实验（ -），临床验证资料（ -）青霉素钠等。 C 类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，临床验证资料（ -）如阿司匹林、利福平D 类：临床有一定资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替之药物，其效益明显超过其危害时，再考虑应用，如抗惊厥药苯妥英钠等。 X 类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。 （三）药物对新生儿的不良反应 1, 高胆红素血症或核黄疸 磺胺类、水杨酸类、维生素 K3、 吲哚美辛、西地兰 胆红素 血浆蛋白 竞争性结合 游离胆红素增多 脑细胞 核黄疸2，高铁血红蛋白血症 磺胺类、对氨基水杨酸、非那西丁 高铁血红蛋白还原酶活性低 氧化高铁血红蛋白血症3，抗生素对新生儿的不良影响氨基苷类 第八对脑神经损害 四环素类 骨骼和牙齿的损害 氯霉素 灰婴综合征 青霉素 中枢神经的刺激症状，如肌肉震颤甚至惊厥 4，抗高血压药利血平及普萘洛尔 胎儿心动过缓利血平 中枢抑制作用 5，解热镇痛药乙酰水杨酸 出血倾向 抑制血小板聚集 第四节第四节 妊娠早期用妊娠早期用药药 妊娠妊娠 12周内是药物致畸最敏感的时期。此周内是药物致畸最敏感的时期。此期用药应特别慎重。期用药应特别慎重。在受孕后的在受孕后的 312周左右，是胚胎、胎儿各周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。用药可能导致某些系统和器官畸形。第五节 分娩期用药 一、镇痛药、麻醉药的应用 阿片类 ，全身麻醉药 新生儿呼吸抑制 二、子宫收缩药和抑制药 麦角生物碱制剂 子宫强直性收缩 不适于催产和引产 三，防治子痫抽搐药物硫酸镁 过量可抑制呼吸和心脏四，分娩后子宫收缩剂麦角新碱，催产素，前列腺素第六节 哺乳期用药 药物 母体血液 乳汁 婴儿一，影响药物从乳汁排泄的因素1，分子量 200的