章甲状腺激素及抗甲状腺药ppt课件

第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药甲状腺激素 (Thyroid hormones,TH)甲状腺激素的药理作用甲状腺激素的应用抗甲状腺药第一节 甲状腺激素n 甲状腺分泌的有生物活性的激素有 :n 甲状腺素（又名四碘甲状腺原氨酸， T4）n 碘甲腺氨酸（三碘甲状腺原氨酸， T3）n 它们是一组含碘的酪氨酸，以碘和酪氨酸为原料进行合成。TH的合成、贮存、分泌及调节的合成、贮存、分泌及调节1.碘的摄取 ：血液中的碘被甲状腺细胞膜上的碘泵主动摄取。摄碘率是甲状腺功能指标之一。2.碘的合成 ： I-在 过氧化物酶 作用下氧化成活性碘（ I+）， I+与甲状腺球蛋白 (TG)中的酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸（ MIT）和二碘酪氨酸 （DIT）。3.耦联 ： MIT+DITT 3 2DITT 4 4.贮存 ： T3、 T4留在 TG上并贮存在腺泡腔内胶质中。5.分泌： 在蛋白水解酶作用下， TG分解并释放出 T3、T4（占分泌总量 90%） 入 血，在外周脱碘酶的作用下，约 36%T4可转化为 T3。6.调节： 促甲状腺激素释放激素 TRH 促甲状腺激素 TSHT 3、 T4。4大脑皮质下丘脑TRH腺垂体TSH促促 I-摄取、合成摄取、合成释放释放 T3、 T4促促腺体增生腺体增生氧化酶I+球蛋白酪氨酸（ TG） T3T4耦联I- I-MITDIT球蛋白（ TG）蛋白水解酶 T3T4负反馈硫脲类 大量碘剂【 体内过程体内过程 】n 口服易吸收， T3的生物利用度为 90% 95% ， T4的生物利用度为 50 70% ；与血浆蛋白的结合率高达 99% 以上，但 T3与蛋白的亲和力低于 T4，故 T3作用快而强，维持时间短（ t1/2为 2天）； T4作用慢而弱，维持时间长（ t1/2为 5天）。 n 主要在肝、肾线粒体内脱碘，并与葡萄糖醛酸或硫酸结合由尿排出体外。n 还可通过胎盘，也可进入乳汁，妊娠期和哺乳期妇女慎用。6【 甲状腺激素的生理、药理作用甲状腺激素的生理、药理作用 】1.维持正常的生长发育适量甲状腺激素能促进蛋白质合成，促进骨骼、中枢神经系统发育。甲状腺激素缺乏时：v 脑发育期间 ,甲状腺功能不足 ,使神经细胞轴突、树突形成发生障碍，神经髓鞘形成延缓，可致智力低下、身材矮小，出现 呆小病（克汀病） ;v T3、 T4还加速胎儿肺的发育，切除动物胎儿的甲状腺，则胎儿肺发育不全。v 成人出现 黏液性水肿 。7n 粘液性水肿：甲状腺功能减退，可造成钠和氯的潴留，细胞间液增加，粘蛋白聚集于皮下组织，引起粘液性水肿。表现为全身性浮肿，呈非凹陷性水肿，水肿处皮肤苍白或呈蜡黄色。中枢神经兴奋性降低、表情淡漠呆板，面色苍黄，反应迟钝，低温（低于 35度）、呼吸减慢、心动过缓、血压降低、记忆力减退等。严重者可引起昏迷、休克、心、肾功能不全等。82.促进代谢和产热促进代谢和产热n 甲状腺激素能促进糖、蛋白质、脂肪正常代谢，促进物质氧化，提高基础代谢率。n 糖 ： 甲状腺激素能促进糖原的分解，有 升高血糖的趋势，甲亢时常使血糖升高。n 脂肪 ： 加速脂肪的分解和氧化，促进血中胆固醇合成，同时又可加速肝脏对胆固醇的降解。而且降解超过合成 ，故甲亢患者血中胆固醇含量降低。 9n 蛋白质 ： 促进 蛋白质的合成；甲状腺激素分泌过多时，则 加速蛋白质分解 。甲亢的患者，由于糖、蛋白质、脂肪的分解代谢增强，所以患者常感饥饿、食欲旺盛，且明显消瘦。103.提高交感提高交感 -肾上腺系统的兴奋性肾上腺系统的兴奋性甲状腺激素可维持 CNS和交感神经的兴奋性，提高机体组织对儿茶酚胺（ CA）的敏感性。因此甲亢病人往往表现为情绪激动、神经过敏、急噪、失眠、心率加快、心输出量增加、血压上升等症状。11 甲状腺激素受体（ TR；主要分布在细胞核内）介导， TR 具有与 DNA结合的能力。 T3 、 T4可与膜上受体结合，也可进入胞内与胞浆结合蛋白 CBP结合，与游离的 T3、 T4 形成平衡状态。核受体与 T3的亲和力比 T4大 10倍，故此种受体又称T3受体。甲状腺激素通过调节由核内 T3受体所介导的基因表达而发挥作用 -与核受体结合后启动基因转录，促进 mRNA形成，加速新蛋白质和各种酶的生成从而产生生理效应。也有非基因作用：通过影响转录后的过程、膜转运及能量代谢等实现【 作用机制 】12【 甲状腺激素的临床应用甲状腺激素的临床应用 】主要用于甲状腺功能减退症作替代治疗。1.呆小病 如果能在出生后不久即确诊，作连续治疗，发育仍可正常；若治疗过晚，即使躯体能发育正常，智力仍然低下。应以预防为主 ,孕妇需服用足量碘制剂 .2.黏 液性水肿 剂量大小依据病情轻重和病程长短而定。小剂量开始，逐渐增加至足量， 2 3周后如基础代谢率恢复正常，可逐渐减为维持量。粘液性水肿昏迷者，应静脉注射大剂量 T3，病人清醒后改用口服 。13缺碘所致者 应补碘。无明显原因者 ，可给予适量甲状腺素以补充内源性T3、 T4的不足，并可抑制 TSH的过多分泌，缓解腺体代偿性增生肿大。3.单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿14154.其他 甲亢患者用抗甲状腺药治疗时，加服 T4可减轻突眼、甲状腺肿大，并可防止甲状腺功能低下。（孕妇除外） 甲状腺癌术后，应用 T4可抑制残余组织，减少复发。 T3抑制试验： 正常人或单纯的甲状腺肿患者 服用一定量的甲状腺素可抑制 TSH的释放，使甲状腺对碘的摄取降低； 甲亢患者 功能呈自主性，摄碘率不受甲状腺激素的影响。服用 T3后摄碘率比用药前对照值下降 50%以上者为单纯性甲状腺肿；摄碘率下降小于 50%为甲亢。【 甲状腺激素的不良反应甲状腺激素的不良反应 】n 过量 -甲亢症状表现为心悸、手震颤、多汗、失眠、消瘦等，严重的可有腹泻、呕吐、发热，甚至出现心绞痛、心力衰竭、肌震颤 或痉挛等。n 处理 -立即停药，用 受体阻断药对抗。第二节第二节 抗甲状腺药抗甲状腺药n 甲状腺功能亢进症（简称甲亢），是甲状腺分泌的甲状腺激素在体内的量过多所造成的，此时不仅没有促进蛋白质合成的作用，反而促使蛋白质分解。主要表现为多食、消瘦、突眼、甲状腺增大、基础代谢率升高，同时患者神经系统兴奋，易激动、紧张、多汗、多语、心动过速等。甲亢的治疗，除作甲状腺部分切除术外，主要是服用抗甲状腺药以减少甲状腺素的分泌。18n 可用以治疗甲状腺功能亢进，暂时或长期控制症状的药物统称为抗甲状腺药。n 目前常用的有：n 硫脲类n 碘及碘化物n 放射性碘n -受体阻断药一、 硫脲类甲硫氧嘧啶n 硫脲类可分为两类：(1)硫氧嘧啶类，包括甲硫氧嘧啶（ MTU）和丙硫氧嘧啶 (PTU)；(2)咪唑类，包括甲巯咪唑（他巴唑），卡比马唑（甲亢平） 。20【 药理作用药理作用 】n 1.抑制甲状腺激素的生物合成v 通过抑制甲状腺过氧化物酶所介导的酪氨酸的碘化及耦联，使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上从而抑制甲状腺激素的生物合成。v 对已经合成的甲状腺激素无效，须待体内合成的激素被消耗到一定程度后才生效。v 用药后期，由于甲状腺激素减少，反馈性使 TSH分泌增加，而致腺体增大充血，严重者出现压迫症状。21n 2.抑制外周组织 T4转化为 T3迅速控制血清中生物活性较高的 T3水平，故可作为甲状腺危象和重症甲亢的 首选药物 。n 3.免疫抑制作用免疫抑制作用使循环中 甲状腺刺激性免疫球蛋白 （ TSI）下降， 对自身免疫机制而发病的甲亢患者有一定的病因治疗作用。22【 体内过程体内过程 】1. 口服吸收迅速，服药后 2h血药浓度达峰值，生物利用度为 80% ，体内分布广，主要在肝脏内代谢，t1/2为 2h。2.甲巯咪唑的 t1/2为 6 13h，在甲状腺组织中的药物浓度可维持 16 24h，其疗效与甲状腺内药物浓度有关。3.卡比马唑必须在体内转化成甲巯咪唑方可发挥作用。4. 硫脲类药物能通过胎盘，妊娠妇女慎用；乳汁浓度也高，哺乳期妇女慎用。23【 临床用途临床用途 】1.甲亢的内科治疗：甲亢的内科治疗：用于轻症、儿童、青少年患者、以及老年体弱不宜手术或放射性碘治疗无效者。用药剂量适当，症状可在 1-2个月得到控制 ,开始治疗时剂量较大，当甲状腺大小恢复正常，基础代谢率接近正常时，可改用维持量 ,疗程 1 2年。用 T3抑制实验或 TRH兴奋实验监测疗效 .24v 需进行甲状腺次全切手术的病人，手术前使用硫脲类的目的是 使病人的甲状腺功能恢复或接使病人的甲状腺功能恢复或接近正常，减少麻醉药的用量和手术后并发症以近正常，减少麻醉药的用量和手术后并发症以及手术中甲状腺危象的发生。及手术中甲状腺危象的发生。v 手术前 2周加服大剂量的碘剂，原因是硫脲类药物的应用，甲状腺激素水平降低，反馈性增加 TSH分泌，刺激甲状腺组织代偿性增生、充血，给手术带来困难。 碘剂使甲状腺腺体缩小碘剂使甲状腺腺体缩小，质地变硬，便于手术的进行，减少出血，质地变硬，便于手术的进行，减少出血 。2.甲亢术前准备 ：253.甲状腺危象的治疗：由于精神刺激、感染、手术、外伤等诱因，使甲状腺激素突然大量释放入血而导致病情恶化，患者出现高烧、焦虑、烦躁不安、虚脱、心衰、肺水肿、水和电解质紊乱而危及生命称为 甲状腺危象。首先 消除诱因 ，然后给 大剂量碘剂 以抑制甲状腺激素释放并立即 应用硫脲类 （丙硫氧嘧啶）阻止甲状腺激素合成，一般应用不超过一周。26【 不良反应不良反应 】n 发生率低。1.过敏反应 皮肤瘙痒、药疹，一般不需停药即可消失。2.胃肠道反应 厌食、呕吐、腹痛、腹泻。3. 粒细胞缺乏症 为最严重不良反应 ，老年人易发生，应定期检查血象。发生咽痛、发热等反应时立即停药。4.甲状腺功能减退症、甲状腺肿大。27二、碘和碘化物【 药理作用 】不同剂量的碘化物对甲状腺功能可产生不同的作用。1.小剂量的碘：可促进甲状腺激素的合成，预防单纯性甲状腺肿 。2.大剂量碘有抗甲状腺作用： 抑制甲状腺激素释放。 拮抗 TSH的促进甲状腺激素释放的作用 ,因为 大剂量的碘能抑制谷胱甘肽还原酶 ,减少还原型谷胱甘肽（ GSH）的合成（ TG水解时，需大量的 GSH 使TG中的二硫键还原），使 TG对蛋白水解酶不敏感，从而阻碍 T3、 T4的释放。28 抑制过氧化物酶，抑制酪氨酸的碘化和耦联，减少 T3、 T4的合成。3.大剂量连续应用碘剂，促进甲状腺激素合成：原因是大剂量连续应用使碘的摄取受抑制，胞内碘浓度下降，失去抑制激素合成的效应。29【 临床应用临床应用 】n 1.小剂量碘防治单纯甲状腺肿 ：v 缺碘地区在食盐中按 1