一次性使用设备的应用及其对生物制药工厂设计的影响--andyraynerpmgroup,首席技术执行官2012417

一次性使用设备的应用及其对生物制药工厂设计的影响作者 Andy RaynerPM Group,首席技术执行官 议程 鸣谢 组织发展标准和设备应用指南 生产中的典型应用 用于细胞培养的现有一次性使用设备 应用实例 一次性使用设备对于工厂设计的影响 药品价格 一次性使用设备应用的优势和劣势鸣谢本介绍中的信息来自于在过去数个项目中对一次性使用设备应用的经验。本人特别要感谢 Elan制药，允许我方分享 Iomln项目的工作成果。在一次性使用设备方面具有贡献的 Iomln项目团队成员来自于以下团队： - Elan- PM Group- Biopharm Services- CRB本人感谢他们对于本介绍编写的贡献和慷慨许可。组织发展标准 BPSA 生物工艺系统联盟 ASME BPE 高分子部门 PDA 一次性使用产品专责小组 ISPE 一次性使用产品实践团队图表来自 Jerry Martin 颇尔生命科学 , BPSA 主席典型细胞培养生产示意图一次性产品的初步应用一次性产品的规模化应用液体储存和混合系统生物反应器，收集器和下游工艺运行规模Source: Based upon initial concept by Jagschies, GE Healthcare, Bioprocess International 2007应用实例 袋包设计 注意袋包设计 工艺应由设计者提供而非供应商 考虑绘制每个袋包的 P&ID图，明确设计要求 用于向供应商咨询 这些图纸需要体现您需要标准化的连接件和配件 而不是供应商希望推销的产品 袋包制造材料 (MOC) 由多层塑料组成 每层采用不同材质的材料 产品接触层材料由供应商确定 聚乙烯 (PE) 低密度聚乙烯 (LDPE) 超低密度聚乙烯 (ULDPE) 乙烯 -醋酸乙烯酯共聚物 (EVA)标准 设计 vs 定制 设计 和定制的袋包组态 应谨慎考虑每一个定制袋包构件 每个袋包的交货时间较长（一般 9 -15周） 每个袋包的费用增加 源于初期设计时间和定制品生产消耗 建议以第一个袋包为模板 包括一个更长的时间表 首个袋包发货 模板测试 更新设计 (如有需要 ) 最终袋包发货中试研究 为了确保你可以证明对工艺理解，应尽早决定需要开发工作 在已发表的研究中，展示了袋包系统相对于常规系统的表现 浏览这些研究，并进行风险评估确定哪些设备需要额外的采用替代品或产品的中试研究 根据技术和面对的应用范围，考虑这些设备对于市场来说的新颖性 大多书技术是相对新的 例如生物反应器的复杂项目，可能需要在初期进行中试工作来确定参数和系统表现 如果上述工作未完成，则考虑那些对成本和进度存在影响的项目。采购注意事项 采购人员需要在设计初期介入 出于平衡考虑，需同时着手查询固定设备和消耗品的供应商 需谨慎考虑供应链的安全性 有几个袋包的制造厂区？ 是否可由其他供货商提供同样的袋包产品？ 提供的袋包产品需要预先装配和预先照射 袋包供应商的当地办公室有能力支持用户的多种定制设计要求 预先验证的袋包对于低生物符合的生物制剂工艺是可以接受的，但是在中国对于无菌工艺的袋包应用，需要考虑 SFDA的认证 需谨慎考虑预资格评定策略 对设备项进行风险评估来确定预资格评定范围 什么对工艺存在风险？ 多少设备需要定制？ 设备有多复杂？ 有多少供应商可提供设备？ 投资总额是多少？管道和连接件类型 管道类型 无动物源性成分 (ADCF) 管道材料 铂金硬化硅 CFLEX PVC 乙酸乙烯酯 (EVA) 连接种类 不锈钢接管道 管道接管道 连接件 无菌连接器 非无菌连接器 管道焊接件和融合件 开式 vs 闭式 确定哪些系统需要开式哪些需要闭式很重要 如果采用全密闭系统， HVAC系统等级要求可降低可滤出和可提取性的研究 溶液（包括水）会随着使用时间的延长，将袋包和管道内的材料溶出 可滤出和可提取性的研究，将能确定随着时间的流逝，在不同的环境和状态下，对于每个部件哪些会被渗出以及其渗出量 (例如 : pH, 温度等 ) 析出性研究 可渗出性研究是用于确定袋包中的哪些物质存在被渗出的潜在可能。该研究采用在极端溶解参数下（即极端溶解时间和温度）的溶解系统来最大化地提取所有可能提取的成份，并用于确定其特性。 可滤出性研究 在生产过程的时间 /温度下， 对于渗入储存在袋包内的产品 /溶剂 /缓冲液 的物料（来自可提取物清单）进行定量分析 供应商已针对其产品研究了多种典型解决方案 作为设计和验证工作的一部分需要利用供应商的数据来进行风险评估，并将其与工艺条件作比较来确定是否需要增加另外的研究一次性产品的空间要求减少了洁净室占地面积一次性使用产品可降低厂区规模和耗水量 生产区尺寸一般会减小 由于设备一般偏小 /偏短，所需要的操作 平台就会趋于减少 由于设备通常是可移动的，因此可以就近放置，当然仍需要足够的维护空间 免除 /减少了 CIP/SIP 需求 免除了 CIP系统的占地 免除了配合 CIP/SIP的 复杂管路系统 由于管路密度减少，空间技术协调的关联度减小 CIP/SIP 操作的减少意味着 : 潜在得减少了注射水（ WFI）和纯水（ PW）的消耗量 更小 WFI耗量，意味着更少的分配罐和更短的循环管路 更小的纯水生成系统 减少了化学品的消耗 更少的消耗于 CIP的酸碱溶液 更少生产区蒸汽消耗 减少耗水量 减少烫伤伤害典型的大规模细胞培养设施对整厂公用工程的潜在影响2个 15,000L生物反应器包括 USP和 DSP1个 1,000L中试实验室行政楼， CUB现场设施电4.2兆伏安水720m3/天气1,010NM3/小时废水631M3/天固体废物200吨 /年12个 2,000L一次性生物反应器包括 USP和 DSP1个 1,000L中试实验室行政 楼， CUB现场设施电1.9兆伏安水64m3/天气160NM3/小时废水54M3/天固体废物200吨 /年上述数据表明广泛采用一次性技术可以明显减少厂区的公用工程耗量，从而有助于提高设计的可持续性。感谢 Elan制药的大力协助，允许 PM Group公司编制并使用上述数据。区域之间 的传递立面图缓冲间纯化间平面图传递窗蛋白 A色谱工作站 #1缓冲间 纯化间色谱工作站区域之间的管道传递 确定区域的 HVAC等级 相邻区域等级相同 相邻区域等级不同 确定隔离要求 每个区域的生物安全等级 化学隔离等级 每个区域采用开式还是闭式工艺 传递的次数 确定可能发生的区域间的总传递次数和每条传递管路的尺寸 然后只需要选择传递技术 传递舱 鼠洞 Iris RAFT (来自 Stedim) SART (来自 Stedim) (无菌液体传递 )公用工程培养基配制和暂存 细胞培养和回收 辅助部件公用工程缓冲液配制和储存纯化和批次灌装空调系统辅助部件多层建筑概念 -水平型仓库水平型生产概念 1 空调系统培养基配置和暂存 细胞培养和回收公用工程 辅助部件 纯化和批次灌装 缓冲液配制和暂存 仓库水平型生产概念 2q 两种概念都能使货物和人员方便进出所有生产区域，而避免了楼梯或电梯的使用。q 避免管道在不同楼层间的传递q 适用于一次性（可抛弃型）设备和小规模的不锈钢设施 公用工程培养基配制和暂存 细胞培养和回收 辅助部件公用工程缓冲液配制和储存纯化和批次灌装空调系统辅助部件 仓库多层建筑概念 -垂直型公用工程培养基配制和储存细胞培养和回收辅助部件纯化和批次灌装缓冲液配制和暂存仓库空调系统辅助部件垂直型生产概念 2 空调系统公用工程培养基配制和储存细胞培养和回收辅助部件辅助部件辅助部件纯化和批次灌装缓冲液配制和暂存仓库垂直型生产概念 3 q 不适合于一次性技术，更适合于大规模不锈钢容器空调系统培养基配制和储存细胞培养回收公用工程辅助部件辅助部件辅助部件辅助部件缓冲液配制和暂存纯化纯化和批次灌装仓库垂直型生产概念 1 公用工程培养基配制和储存细胞培养和回收辅助部件纯化和批次灌装缓冲液配制和暂存仓库空调系统辅助部件单一层面包括全部生产操作感谢 Elan制药的大力协助，允许 PM Group公司编制并使用上述数据。物流系统 一次性（可抛弃型）设施要求更多的物料运输 部件（袋包，过滤器，管道等） 输送缓冲液和培养基到使用点 输送原料到培养基和缓冲液配制点 考虑整个工厂的运转是很重要的 采用数目众多的一次性设备的工厂运转类似于非连续生产操作 精益生产观念可以起到关键的作用精益生产一次性（可抛弃型）设施的重要观念 5S 整理（ Sort） ,整顿（ Set In Order） ,整洁（ Shine） , 标准化（Standardize） , 素养 (Sustain) 有序的，所有东西都在其规定的位置 7种（现在 8种）浪费 过度生产 , 等待 , 运输 , 盘货 , 行动（无附加值） , 过多工艺 , 返工 , (管理） 节拍时间 工厂的 “心跳 ”，用于标准化单位工段的生产时间，实现生产线的平衡 错误预防（防呆法） 保证不出现错误连接或者被错误组装的袋子不会被使用 线路侧仓储 采用 “拉动 ”库存管理系统代替推动式库存管理系统人体工程学 人体工程学也是极为重要的检查点，如： 增加的手动操作和手动操作的位置（例如：操作工是否需要弯腰去做连接？） 单人操作（不用电动辅助工具）的可移动一次性设备的最大重量 单人操作（用电动辅助工具）的可移动一次性设备的最大重量仪器 确定仪表是否需要也采用一次性（可抛弃型） 存在可插入一次性袋包的传统电极 可采用的一次性仪表包括： pH 和温度电极 溶氧和温度电极 压力传感器 可预校准和预插入的电极 与袋包供货商和合同签定有关 可通过电极内部的条形码或 RFID标签来跟踪电极信息 : 可保留校正信息 可提供许多跟踪过程信息自动控制 每个标准设备都有其自带的控制系统，通常称其自动化孤岛。 没有 CIP/SIP，那么是否还需要分配控制系统（ DCS ）来进行控制？其遗留的问题是 : 不同 “自动化孤岛 ”中产品传递 公用工程的产生和分布 废物处理 另外一种方法是采用生产执行系统（ MES），而非 DCS。 MES的特点有： 处理分批跟踪和分批报告 处理组件和袋包的条形码 提供电气工作说明 (EWIs) 可察看标准操作程序 (SOPs) 与 ERP系统（如 SAP）间的数据传递法规对于一次性使用设备的评价 一次性使用设备正在持续发展 ” 规定并不禁止药品生产采用更好、更有效和更创新性的方法。实际上专员们鼓励采用更好的方法，因为这有利于消费者的利益。 “ Nicholas Buhay, FDA CDER DMPQ 执行总监在 2008年 6月 IBC的一次性使用设备研讨会上指出 ” 委员会正在考虑一次性使用设备的应用 ” 美国 FDA相关称述强调 Nicholas Buhay, FDA CDER DMPQ 执行总监 IVT 一次性使用设备研讨会 , 华盛顿 02/07 IBC一次性使用设备会议 , La Jolla, CA 05/07 J.David Dolesky, FDA, CBER DMPQ审查员 “评估生物工艺风险 :生物工艺确认和一次性