血栓性微血管病的诊治PPT课件

血栓性微血管病的诊治血栓性微血管病的诊治血栓性微血管病（血栓性微血管病（ Thrombotic microangiopathy， TMA）n 定义定义n 以微血管性溶血性贫血，血小板减少为主要表现的一组临床症以微血管性溶血性贫血，血小板减少为主要表现的一组临床症候群。以内皮损伤为发病中心环节，以血管内皮下间隙增宽及候群。以内皮损伤为发病中心环节，以血管内皮下间隙增宽及血小板性血栓形成为主要病理改变。血小板性血栓形成为主要病理改变。n 范围范围n 溶血性尿毒症综合征（溶血性尿毒症综合征（ Hemolytic Uremic Syndrome， HUS）：）： 微血管病性溶血性贫血，血小板减少和肾功能衰竭三联征微血管病性溶血性贫血，血小板减少和肾功能衰竭三联征。 主要见于婴儿和儿童。主要见于婴儿和儿童。n 血栓性血小板减少性紫癜（血栓性血小板减少性紫癜（ Thrombotic thrombotytopenic purpura， TTP）：）： HUS三联征并伴有三联征并伴有 NS症状和发热，症状和发热， 主要见主要见于成人。于成人。n 产后特发性急性肾衰产后特发性急性肾衰n 恶性高血压恶性高血压Slide 2HUS病因病因n 感染：大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单胞菌、伤感染：大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单胞菌、伤寒杆菌，柯萨奇病毒、埃可（寒杆菌，柯萨奇病毒、埃可（ ECHO）病毒、）病毒、 HIV等感染。等感染。 VTEC (Verotoxin-producing E.Coli)菌株的血清型：菌株的血清型： O26、 O111、O113、 O121、 O145和和 O157， O157:H7最易引起严重的出血性结肠最易引起严重的出血性结肠炎，导致炎，导致 HUS。n 遗传遗传 ： HUS部分患者有家族性，多部分患者有家族性，多 为为 常染色体常染色体 隐隐 性性 遗传遗传 ，偶有，偶有显显 性性 遗传遗传 病例的病例的 报报 道，家族性道，家族性 HUS预预 后不良，病死率高后不良，病死率高 。n 药药 物物 ： CsA、 FK506、 丝丝 裂霉素、裂霉素、 长长 春新碱、阿糖胞苷、柔春新碱、阿糖胞苷、柔 红红 霉霉素素 ， 口服避孕口服避孕 药药 物、抵克立得、奎宁、物、抵克立得、奎宁、 OKT3及放射及放射 线线 照射照射 。n 继发继发 性性 ： 继发继发 于于 SLE、 PSS、 SS、 链链 球菌感染后球菌感染后 肾肾 小球小球 肾肾 炎、炎、MPGN。某些。某些 肿肿 瘤瘤 ， 妊娠、妊娠、 实实 体器官（体器官（ 肾肾 、心、心 脏脏 及肝）及骨髓移及肝）及骨髓移植后也可出植后也可出 现现 HUS。n 特特 发发 性性 ： 病因不明，病病因不明，病 变变 可以复可以复 发发 ，有些病例可有，有些病例可有 补补 体缺乏。体缺乏。Slide 3HUS分型分型 n HUS广义上可分为典型广义上可分为典型 D+HUS（腹泻相关的（腹泻相关的 HUS）及非典型）及非典型 D-HUS（非腹泻相关的（非腹泻相关的 HUS）n D+HUS：常与：常与 VTEC感染有关，多见于儿童并有急性胃肠炎感染有关，多见于儿童并有急性胃肠炎前驱症状，可有血性腹泻。患者起病急骤，表现为急性溶血前驱症状，可有血性腹泻。患者起病急骤，表现为急性溶血性贫血，血小板减少和急性肾功能衰竭，肾脏损害重于神经性贫血，血小板减少和急性肾功能衰竭，肾脏损害重于神经系统病变。系统病变。n D-HUS又称为特发性又称为特发性 HUS：各年龄均可发病，患者起病隐匿：各年龄均可发病，患者起病隐匿，无前驱症状，不伴有腹泻前驱症状，预后较差。，无前驱症状，不伴有腹泻前驱症状，预后较差。n 按病因又可将按病因又可将 HUS分为感染后分为感染后 HUS 、遗传性、遗传性 HUS 、药物及治疗、药物及治疗相关性相关性 HUS、 继发性继发性 HUS及特发性及特发性 HUS。n 按病因分类法临床较为常用。按病因分类法临床较为常用。Slide 4HUS流行病学流行病学D+HUS： 高发年龄组为高发年龄组为 6个月至个月至 4岁，儿童岁，儿童 HUS中中 90%为为 D+HUS。 英国一项调查，发病率为英国一项调查，发病率为 1/105， 以春以春秋两季多见，可呈流行性发病。该病与进食未充分加秋两季多见，可呈流行性发病。该病与进食未充分加热（热（ 68 ）的肉制品，不洁的水果、蔬菜、奶制品及）的肉制品，不洁的水果、蔬菜、奶制品及饮用污染水有关。饮用污染水有关。D-HUS：发生在各年龄组，散发性，不伴腹泻，发：发生在各年龄组，散发性，不伴腹泻，发生率生率 5-10%。Slide 5典型典型 D+HUS D+HUS 发病机理发病机理n VTEC(如如 O157:H7) 菌株感染及菌株感染及 Stx的细胞毒作用的细胞毒作用 n 内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤 n 血小板激活、内皮损伤与血小板激活、内皮损伤与 HUS n vWF因子异常因子异常Slide 7VTEC菌株感染及菌株感染及 Stx的细胞毒作用的细胞毒作用 n VTEC(如如 :O157:H7) 菌株产生的志贺菌毒素（菌株产生的志贺菌毒素（ Stx）可以损害肠粘）可以损害肠粘膜血管，引起出血性结肠炎。膜血管，引起出血性结肠炎。 Stx进入血循环，导致微血管内皮进入血循环，导致微血管内皮损伤是引起损伤是引起 D+HUS的主要因素的主要因素 。n Stx含有一个含有一个 A亚单位及数个亚单位及数个 B亚单位亚单位n A亚单位具有生物活性亚单位具有生物活性n B亚单位可以和细胞表面特异的糖脂受体亚单位可以和细胞表面特异的糖脂受体 Gb3结合结合 n Gb3受体在人肾皮质、髓质和肾小管上皮上均有表达，尤以肾小受体在人肾皮质、髓质和肾小管上皮上均有表达，尤以肾小球内皮细胞表面的球内皮细胞表面的 Gb3受体数目为多，这使得肾小球内皮细胞易受体数目为多，这使得肾小球内皮细胞易受受 Stx的侵袭。的侵袭。 Stx通过通过 Gb3受体介导的细胞摄取作用进入内皮细受体介导的细胞摄取作用进入内皮细胞，胞， A亚单位抑制蛋白质的合成，导致靶细胞死亡。亚单位抑制蛋白质的合成，导致靶细胞死亡。Slide 8内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤n 细菌内毒素细菌内毒素 (LPS)n HUS患者常并存有内毒素血症患者常并存有内毒素血症 , LPS可以增强可以增强 Stx的细胞毒作用的细胞毒作用n LPS本身有损伤内皮细胞的作用本身有损伤内皮细胞的作用n LPS刺激内皮细胞表达内皮细胞粘附分子，增加粒细胞等炎性细刺激内皮细胞表达内皮细胞粘附分子，增加粒细胞等炎性细胞对内皮细胞的吸附作用，导致血管内皮损伤胞对内皮细胞的吸附作用，导致血管内皮损伤n 细胞因子细胞因子n Stx在在 TNF- 及及 IL-1的协同下能增强中性粒细胞对内皮细胞的协同下能增强中性粒细胞对内皮细胞 (特别特别是肾小球毛细血管内皮细胞是肾小球毛细血管内皮细胞 )的粘附作用，从而使中性粒细胞激的粘附作用，从而使中性粒细胞激活、数目增加，并释放弹性蛋白酶、活、数目增加，并释放弹性蛋白酶、 NO等加剧内皮损伤。等加剧内皮损伤。Slide 9血小板激活、内皮损伤与血小板激活、内皮损伤与 HUS n 内皮细胞在维持血管内凝血内皮细胞在维持血管内凝血 /纤溶状态平衡中起重要作用纤溶状态平衡中起重要作用n 生理条件下内皮细胞膜及血小板均带负电荷，两者相互排斥生理条件下内皮细胞膜及血小板均带负电荷，两者相互排斥n 内皮细胞能合成并分泌一些抗凝物质，如内皮细胞能合成并分泌一些抗凝物质，如 PGI2、 vWF等等n 内皮损伤时，内皮损伤时， PGI2增加以抑制血小板聚集，减少血栓形成增加以抑制血小板聚集，减少血栓形成n HUS患者血液中患者血液中 PGI2的含量明显低于正常，的含量明显低于正常， PGI2对血小板的抑制对血小板的抑制作用被削弱，有利于血小板聚集和血栓形成作用被削弱，有利于血小板聚集和血栓形成Slide 10vWF因子异常因子异常n vWF是是 F 的载体蛋白，由内皮细胞产生，具有介导血的载体蛋白，由内皮细胞产生，具有介导血小板粘附于血管壁的功能小板粘附于血管壁的功能n 正常情况下正常情况下 , vWF不进入血循环不进入血循环 ,而存在于内皮细胞而存在于内皮细胞的的 Weiber-Palade小体内小体内n 内皮细胞损伤后内皮细胞损伤后 vWF释放入外周血中释放入外周血中n HUS患者急性期血浆中完整的患者急性期血浆中完整的 vWF亚基大量减少，亚基大量减少， vWF的的异常结构片段增加，而异常结构片段增加，而 vWF巨大多聚体则减少。巨大多聚体则减少。n vWF和血小板上的受体结合，激活血小板，从而促进微和血小板上的受体结合，激活血小板，从而促进微血管内血栓的形成血管内血栓的形成 Slide 11D+HUS 发病机理发病机理Slide 12TMA引起溶血的机制引起溶血的机制机械破坏：红细胞由纤维蛋白和血小板在血管内机械破坏：红细胞由纤维蛋白和血小板在血管内形成的阻塞物中通过造成的形成的阻塞物中通过造成的血小板减少反映血管内血小板聚集增强，形成血血小板减少反映血管内血小板聚集增强，形成血栓栓红细胞破坏增加证据红细胞破坏增加证据 :血涂片中发现红细胞破裂，血涂片中发现红细胞破裂，盔形细胞或细胞碎片，血盔形细胞或细胞碎片，血 LDH，结合珠蛋白，血，结合珠蛋白，血胆红素水平增加。胆红素水平增加。红细胞脆性增加：脂质过氧化物酶增加和抗氧化红细胞脆性增加：脂质过氧化物酶增加和抗氧化活动减少，表明红细胞易受到氧化作用而发生溶活动减少，表明红细胞易受到氧化作用而发生溶解。解。Slide 13临床表现临床表现 消化系统消化系统 n 早期常表现为出血性结肠炎，症状有腹痛、呕吐、腹泻、大便呈早期常表现为出血性结肠炎，症状有腹痛、呕吐、腹泻、大便呈粘液性或血性，类似于溃疡性结肠炎或胃肠炎。症状持续粘液性或血性，类似于溃疡性结肠炎或胃肠炎。症状持续 1 2周周，经短暂的无症状期，随后出现典型的，经短暂的无症状期，随后出现典型的 HUS三联征三联征n 消化系统表现有时要与阑尾炎、肠套叠等外科急腹症鉴别消化系统表现有时要与阑尾炎、肠套叠等外科急腹症鉴别n 患者可有肝大，血清转氨酶、淀粉酶、脂酶和血糖水平均可升高患者可有肝大，血清转氨酶、淀粉酶、脂酶和血糖水平均可升高，提示肝脏、胰腺功能受损，提示肝脏、胰腺功能受损n 蛋白丢失性肠病可致低蛋白血症蛋白丢失性肠病可致低蛋白血症n 严重病例还可出现肠粘膜下血管栓塞、伪膜形成及肠坏疽严重病例还可出现肠粘膜下血管栓塞、伪膜形成及肠坏疽 Slide 15肾脏肾脏 n 急性肾衰为本病的突出表现，半数病例为少尿型急性肾衰急性肾衰为本病的突出表现，半数病例为少尿型急性肾衰n 水钠潴留引起水肿、心衰、高血压水钠潴留引起水肿、心衰、高血压n 尿液检查可有尿液检查可有 1-2g/日的蛋白尿日的蛋白尿 (偶有肾病综合征偶有肾病综合征 )n 镜下血尿、管型尿，偶有肉眼血尿，重度溶血可有血红蛋白尿镜下血尿、管型尿，偶有肉眼血尿，重度溶血可有血红蛋白尿n 溶血、肾小球滤过率下降及代谢性酸中毒可引起高钾血症溶血、肾小球滤过率下降及代谢性酸中毒可引起高钾血症n 多数患者需透析治疗，也有些患者肾衰可自行恢复多数患者需透析治疗，也有些患者肾衰可自行恢复 Slide 16病理表现病理表现n 肾脏主要受累部位是肾小球毛细血管袢及肾小动脉肾脏主要受累部位是肾小球毛细血管袢及肾小动脉n 光镜下肾小球病变呈局灶性分布，毛细血管内皮细胞肿胀，内皮光镜下肾小球病变呈局灶性分布，毛细血管内皮细胞肿胀，内皮细胞下间隙增宽，毛细血管壁增厚，管腔狭窄，可有微血栓形成细胞下间隙增宽，毛细血管壁增厚，管腔狭窄，可有微血栓形成。可见中性粒细胞，偶有新月体形成及坏死表现。可见中性粒细胞，偶有新月体形成及坏死表现n 肾小动脉可见内膜下细胞浸润，血管腔内血栓形成及管腔闭塞，肾小动脉可见内膜下细胞浸润，血管腔内血栓形成及管腔闭塞，进而引起局灶或广泛的肾内质坏死进而引起局灶或广泛的肾内质坏死n 有些病例可有急性肾小管坏死及小管间质病变的表现有些病例可有急性肾小管坏死及小管间质病变的表现n 免疫荧光可见纤维蛋白、免疫荧光可见纤维蛋白、 IgM、 C3沿肾小球毛细血管袢、系膜、沿肾小球毛细血管袢、系膜、内皮下及血管壁沉积内皮下及血管壁沉积n 电镜下可见内皮细胞肿胀、脱落、内皮细胞下间隙可见颗粒状电电镜下可见内皮细胞肿胀、脱落、内皮细胞下间隙可见颗粒状电子致密物沉积子致密物沉积 Slide 17Slide 18Slide 19血液系统血液系统 n 急性期即有溶血性贫血和血小板减少，血红蛋白短期内降至急性期即有溶血性贫血和血小板减少，血红蛋白短期内降至 810g/dl，但也可低于，但也可低于 5g/dln 血小板凝聚、活化、半衰期缩短及破坏增加，致外周血血小板计血小板凝聚、活化、半衰期缩短及破坏增加，致外周血血小板计数减少数减少 (通常为通常为 3010 9 10010 9/L)，不成熟的血小板增加。，不成熟的血小板增加。血小板功能检查可见血小板聚集功能下降血小板功能检查可见血小板聚集功能下降n 微血管病变和过氧化物损伤，末梢血中出现红细胞碎片、棘细胞微血管病变和过氧化物损伤，末梢血中出现红细胞碎片、棘细胞等异形红细胞等异形红细胞n 网织红细胞、网织红细胞、 LDH及非结合胆红素增加，及非结合胆红素增加， coomb试验常常阴性试验常常阴性n 急性期可有白细胞升高急性期可有白细胞升高n 凝血功能检查如凝血酶原时间及部分凝血激酶时间通常正常凝血功能检查如凝血酶原时间及部分凝血激酶时间通常正常 Slide 20神经系统神经系统 n 许多患者可有神经系统症状：易激惹、失眠、行为异许多患者可有神经系统症状：易激惹、失眠、行为异常、共济失调、震颤及眩晕等。约常、共济失调、震颤及眩晕等。约 1/3患者出现神经系患者出现神经系统功能异常，如局灶或全身性癫痫发作统功能异常，如局灶或全身性癫痫发作n 少数患者伴有轻偏瘫、张力性体位、木僵和昏迷等少数患者伴有轻偏瘫、张力性体位、木僵和昏迷等n 这些症状可能与这些症状可能与 Stx、低钠血症、低钙血症、尿毒症脑、低钠血症、低钙血症、尿毒症脑病及恶性高血压有关病及恶性高血压有关n 部分患者尸检可发现有脑水肿及微血栓形成。部分患者尸检可发现有脑水肿及微血栓形成。Slide 21循环及呼吸系统循环及呼吸系统n 有些患者出现循环系统病变，如心肌炎、心源性休克有些患者出现循环系统病变，如心肌炎、心源性休克、往往与微血栓形成有关、往往与微血栓形成有关n 部分患者可有成人呼吸窘迫综合征部分患者可有成人呼吸窘迫综合征 Slide 22诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断 n 临床上具备急性微血管性溶血性贫血，血小板减少和急性肾衰三临床上具备急性微血管性溶血性贫血，血小板减少和急性肾衰三联征，具有腹泻前驱症状即可诊断典型联征，具有腹泻前驱症状即可诊断典型 D+HUS n HUS和和 TTP在临床表现和病因方面有相似之处，在临床表现和病因方面有相似之处， 在在 许许 多方面多方面 HUS和和TTP是一个疾病是一个疾病 谱谱 的的 连续连续 性表性表 现现n 某些某些 CsA相关性及家族性病例同相关性及家族性病例同 时时 有有 HUS及及 TTP的表的表 现现 ，凭，凭 临临 床床表表 现现 有有 时时 很很 难难 区分区分n TTP主要主要 见见 于成人，起病于成人，起病 隐隐 匿，极少有前匿，极少有前 驱驱 症状，神症状，神 经经 系系 统统损损 害的害的 发发 生率及生率及 严严 重程度均突出于重程度均突出于 肾脏肾脏 病病 变变n 实验实验 室室 检查检查 ： TTP患者可有不正常的患者可有不正常的 vWF多聚体及多聚体及 vWF裂解蛋裂解蛋白白 酶酶 缺乏缺乏 ， HUS患者血患者血 浆浆 中很少有中很少有 vWF裂解蛋白裂解蛋白 酶酶 活性的下降活性的下降Slide 23治疗治疗 n 按按 ARF处理，纠正水电解质平衡、低钠、低磷、高钾血症及代谢处理，纠正水电解质平衡、低钠、低磷、高钾血症及代谢性酸中毒，有明显的尿毒症症状或无尿患者应早期行透析或血液性酸中毒，有明显的尿毒症症状或无尿患者应早期行透析或血液滤过治疗滤过治疗n 避免输血小板，除非有活动性出血或外科手术需要；如血红蛋避免输血小板，除非有活动性出血或外科手术需要；如血红蛋白低于白低于 6g/dl，可输新鲜的红细胞，可输新鲜的红细胞n 控制高血压，高分解代谢者需给予适当的营养支持控制高血压，高分解代谢者需给予适当的营养支持n 胃肠道休息，抗菌素不能改善胃肠道休息，抗菌素不能改善 Stx有关的有关的 HUS，有些药物，有些药物 (如磺胺如磺胺 )会增加会增加 Stx的释放，故不推荐使用抗菌素。严重的缺血性肠病和的释放，故不推荐使用抗菌素。严重的缺血性肠病和肠穿孔有时需外科手术治疗肠穿孔有时需外科手术治疗n 抗凝、纤溶药物、抗血小板制剂、免疫球蛋白、新鲜冰冻血浆及抗凝、纤溶药物、抗血小板制剂、免疫球蛋白、新鲜冰冻血浆及血浆置换均无确切疗效血浆置换均无确切疗效n 目前对于典型目前对于典型 HUS的治疗仍以支持及透析疗法为主。的治疗仍以支持及透析疗法为主。Slide 24D+HUS预后预后 n 典型典型 D+HUS的预后明显好于成人的预后明显好于成人 HUS，多数患者在，多数患者在 2-3周周内完全恢复，再发病例极为罕见。欧州的一组长期随内完全恢复，再发病例极为罕见。欧州的一组长期随访资料表明：该病急性期死亡率为访资料表明：该病急性期死亡率为 9%，完全缓解率，完全缓解率 64%，遗留慢性肾功能不全者有，遗留慢性肾功能不全者有 4%，终末期肾病者有，终末期肾病者有 9%。n 临床上下列指标提示预后不好：临床上下列指标提示预后不好： 肾脏病理损害严重肾脏病理损害严重者（如广泛皮质坏死型者（如广泛皮质坏死型 HUS）；）； 腹泻时间长，程度重腹泻时间长，程度重； 无尿期长；无尿期长； 起病初期中性粒细胞明显升高；起病初期中性粒细胞明显升高； 有严重的神经系统损害有严重的神经系统损害 Slide 25非典型非典型 D-HUS n 非典型非典型 D-HUS病因不明，发病无季节倾向，各年龄均可发病病因不明，发病无季节倾向，各年龄均可发病n 患者起病隐匿，无腹泻前驱症状，病变进行性发展，部分患者可患者起病隐匿，无腹泻前驱症状，病变进行性发展，部分患者可有肾病综合征及重度高血压，并逐渐进展至慢性肾功能衰竭。有肾病综合征及重度高血压，并逐渐进展至慢性肾功能衰竭。n 有些患者病变反复发作，预后较差。有些患者病变反复发作，预后较差。n 非典型非典型 D-HUS患者死亡率、复发率及终末期肾病发生率都明显高患者死亡率、复发率及终末期肾病发生率都明显高于于 D+HUS。该型肾脏组织学表现为肾小球缺血、塌陷，肾小动脉。该型肾脏组织学表现为肾小球缺血、塌陷，肾小动脉内膜增厚，管腔及肾小球内血栓栓塞。内膜增厚，管腔及肾小球内血栓栓塞。n 非典型非典型 D-HUS需要特殊治疗，除需要特殊治疗，除 早期透析外，可早期透析外，可 试试 用血用血 浆疗浆疗 法。法。n 非非 对对 照性研究照性研究 发现发现 儿童及成人患者采用血儿童及成人患者采用血 浆输浆输 注和血注和血 浆浆 置置 换疗换疗法可改善法可改善 肾肾 功能不全，并降低功能不全，并降低 发发 生生 终终 末期末期 肾肾 衰的危衰的危 险险 。n 血血 浆疗浆疗 法不法不 应应 用于肺炎用于肺炎 链链