痛风教学

痛 风,背景与流行病学痛风与高尿酸血症的定义临床表现辅助检查痛风诊断治疗方案及原则进一步需要探讨的问题,提 纲,背景,发病率各地不一常常出现误诊治疗不规范饮食治疗的误区何时给予降尿酸治疗存在争议降尿酸治疗的目标与疗程存在争议发病机制尚未完全清楚,痛风的定义,持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征(原发性先天嘌呤代谢异常，继发性与肥胖、糖尿病、高血压、冠心病聚集发生)痛风的属性 代谢性疾病 Metabolic disease 风湿性疾病 Rheumatic disease 晶体相关性疾病 Crystal related arthropathies,嘌呤代谢紊乱使 尿酸排泄减少尿酸产生过多 高尿酸血症 尿酸盐晶体沉积 痛风,痛风的发病机制,痛风异质性的（heterogenous)疾病,痛风性急性关节炎高尿酸血症 痛风石形成及慢性关节炎 肾脏病变：慢性尿酸盐肾病 急性尿酸性肾病 泌尿系统尿酸性结石,高尿酸血症的定义,高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)：是指370C时血清中尿酸含量男性超过416mol/L (7.0mg/dl)；女性超过357mol/L(6.0mg/dl)。这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,o,c,c,c,c,o,o,c,HN,HN,HN,HN,1,2,3,4,5,6,7,8,9,2、6、8三氧嘌呤,流行病学,亚洲地区发病率逐年升高，30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为男件25.8，女性15.0，有11.5的男性和3的女性高尿酸血症患者发展为痛风 （台湾19911992）2004年山东沿海23.14%痛风多见于40岁以上男性，发病率逐年上升由0.34%(1998年上海） 1.33%（2004年南京），2004年山东沿海2.84%，美国成年人中痛风患病率为 3.9%痛风患者常有阳性家族史，属多基因遗传缺陷，女性多在更年期后发病,朱深银等，医药导报，2006邵继红等. 疾病控制杂志, 2004,5-磷酸核糖+ATP,PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XOR 黄嘌呤氧化还原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移酶,尿酸的产生,尿酸的产生,主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物及食物中嘌呤分解而来80%内源性20%来源于食物,血尿酸水平升高的原因,排出减少合成增加混合,成年人的高尿酸血症,排出减少占80-90，以肾小管分泌减少最为重要,尿酸生成增多,主要是酶缺陷所致1：磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高。2：磷酸核糖焦磷酸酰基转移酶活性或浓度增高。3：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶部分缺乏。4：黄嘌呤氧化酶活性增加。5：其他（前三种证实可引起痛风，且为X伴性连锁遗传）,无高尿酸血症无痛风,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果痛风发生率与血尿酸水平显著正相关,高尿酸血症痛风, 5%18.8%高尿酸血症发展为痛风 1%痛风患者血尿酸始终不高 1/3急性发作时血尿酸不高 高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风 高尿酸血症生化类型 痛风临床疾病, 无症状高尿酸血症期 急性发作期 间歇发作期 慢性痛风石病变期,痛风病程分期,无症状高尿酸血症期,高尿酸血症波动或持续，可长达数年、数十年、甚至终身不出现症状但随着年龄增长患病率增加与高尿酸血症水平与持续时间有关,急性期,间歇期,慢性期,痛风最常见的、最初的临床表现 尿酸钠沉积在关节滑膜、软骨、骨、周围软组织,痛风性关节炎的发生（Gouty arthritis),痛风性关节炎的发生,尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（白三烯B4，糖蛋白，IL-1等）和水解酶导致细胞坏死释放出更多的炎性因子引起关节软骨溶解和软组织损伤急性发作。,饮酒 出血高嘌呤饮食 急性痛（感染）创伤 药物（利尿剂，ASP）手术（术后35天） 放疗,20,痛风急性发作诱因,跖趾关节 膝足背 腕踝 指足跟 肘,21,痛风性关节炎受累关节,午夜、清晨突然起病，多呈剧痛： 急、快、重、单一（戏剧性）、非对称 单侧踇趾、第一跖趾关节多见，其次为踝、膝、腕指、肘 数日可自行缓解，出现局部皮肤脱屑、瘙痒 反复发作，间期正常,痛风性关节炎临床特点,反复发作逐渐影响多个关节大关节受累时可有关节积液最终造成关节畸形,痛风性关节炎临床特点,痛风发作间歇期：仅表现为血尿酸浓度增高，无明显临床症状。此期如能有效控制血尿酸浓度，可减少和预防急性痛风发作。痛风石形成：最常见关节内及其附近，如软骨、粘液囊及皮下组织处。典型部位是耳轮，也常见拇跖、指腕、膝肘等处。破溃有豆渣样白色物质排出，可形成瘘管，不易愈合但很少感染。,痛风发作间歇期与痛风石,痛风性肾病：慢性高尿酸血症肾病：早期蛋白尿和镜下血尿，逐渐出现，夜尿增多，尿比重下降。最终由氮质血症发展为尿毒症。急性高尿酸肾病：短期内出现血尿酸浓度迅速增高，尿中有结晶、血尿、白细胞尿，最终出现少尿、无尿，急性肾功衰竭死亡。尿酸性肾结石：1025并发尿酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状。（泌尿系结石患者应行常规血尿酸测定）,痛风性肾病,其他特点,非典型部位急性痛风关节炎的发生率明显增高，老年女性甚至出现多关节炎。高尿酸血症患者，若未治疗5年后12%可出现痛风石，20年后出现痛风石的比例为55%。骨关节炎患者，存在Heberdens结节部位出现痛风石的时间明显缩短，该结果提示对于骨关节炎合并高尿酸血症患者更应关注短期内出现痛风关节炎的风险。,痛风临床表现,骨质破坏,辅助检查,血尿酸,119-416umol/L（女性357） 急性发作时也可正常（三分之一） 降至正常可减少关节炎发作（但？）,辅助检查,量增多，外观白色 细胞数增多 结晶偏振光显微镜下被白细胞吞 噬或游离、针状、负性双折光,辅助检查,关节液检测,尿尿酸测定,限制嘌呤饮食5天，每日尿酸排出超过600mg，可认为尿酸生成增多,X线： B超： 早期正常 静脉肾盂造影 软组织肿胀 关节软骨边缘破坏 骨质凿蚀样缺损 骨髓内痛风石沉积,辅助检查,影像学,痛 风,X线检查,双源（双能）CT关节检查,关节B超,可示双轨征如发现异常，可行B超引导下穿刺，偏振光镜检查,诊断：1977年ACR有关痛风的诊断标准,1.关节液中有特异性尿酸盐结晶，或 2.用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或 3. 具备以下12条（临床、实验室、X线表现）中6条 （1）急性关节炎发作1次 （2）炎症反应在1天内达高峰 （3）单关节炎发作 （4）可见关节发红 （5）第一跖趾关节疼痛或肿胀 （6）单侧第一跖趾关节受累 （7）单侧跗骨关节受累 （8）可疑痛风石 （9）高尿酸血症 （10）不对称关节内肿胀（X线证实） （11）无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线证实） （12）关节炎发作时关节液微生物培养阴性,痛风的诊断,第一、二条均强调只要发现或证实尿酸盐结晶即可确诊痛风。创伤性检查，临床上存在一定的难度 实际工作中，90%以上的痛风患者通过标准中第三条来诊断，即符合12条中的6条来诊断痛风（敏感性为87.6%） 误诊率为19.5%，主要容易混淆的疾病：假性痛风、骨关节炎、类风湿关节炎、化脓性关节炎和风湿热的关节炎,2014年ACR痛风的分类标准,该分类标准平衡了敏感性和特异性，总分大于等于8分可诊断痛风。满足上述临床表现、实验室检查、影像学3方面的标准，其敏感性、特异性达92%和89%,以下线索强烈提示痛风,关节疼痛突然发作，夜间发作，局部炎症特点明显，1天内达 到高峰 第一跖趾关节受累 如果早期使用，对秋水仙碱反应好 痛风石 高尿酸血症,鉴别诊断：,继发性高尿酸血症或痛风（肾脏病，血液病药物饮食）其他关节炎：如假性痛风（焦磷酸钙，发作程度轻，双膝关节多见），类风湿关节炎，感染性关节炎（外伤、关节液培养异常），脊柱关节病（腰背痛，血HLA-B27阳性）,综合性治疗,治疗基本原则,控制高尿酸血症、预防尿酸盐沉积迅速终止急性关节炎发作防止尿酸结石形成和肾损害,治疗,遗传因素家族易感性 （不可控）环境因素生活方式相关 （可控） 最佳治疗方案 非药物治疗+药物治疗,改善生活方式（患者宣教）积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素 避免应用使血尿酸升高的药物 应用降低血尿酸的药物,高尿酸血症的治疗建议,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,高尿酸血症的治疗建议：一般治疗,饮食控制： 低嘌呤饮食（ 特别要避免动物内脏、海鲜！） 多吃新蔬菜，水果（豆类适量） 避免酒精饮料（ 特别要避免饮用啤酒！） 多饮水:每日饮水量2升以上，保证每日尿量达2000-2500ml, 增加尿酸排泄。坚持运动，控制体重,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,避免应用使血尿酸升高的药物,如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂，同时碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上。对于高血压合并HUA患者，首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物。,积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素,2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于痛风防治建议强调，积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分,高尿酸血症的治疗问题,痛风与尿酸增高密切相关 高尿酸血症患者只有10%转变为痛风 对于痛风患者血尿酸水平应该将至多少为宜？ 对于没有痛风的高尿酸血症患者是否需要治疗？,“左”派意见,高尿酸血症是痛风的主要病理基础，应该积极地进行降尿酸治疗 高尿酸血症不仅会导致痛风的发生，亦可累及人体多个系统，是心血管不良事件的独立危险因素 高尿酸血症可以引起肾脏的损害,“右”派意见,只有10%高尿酸血症患者转变为痛风 “全民降尿酸”给社会带来沉重的经济负担 因为服药者增多可能引起的药物不良反应危害更大,中国专家共识,HUA治疗目标值：理想血尿酸8mg/dl给予药物治疗；无心血管危险因素或心血管疾病的HUA，血尿酸值9mg/dl给予药物治疗 积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素,药物治疗：增加尿酸排泄的药物,包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等，代表药物为苯溴马隆（立加利仙）。 丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者苯溴马隆（立加利仙）可用于Ccr20ml/min的肾功能不全患者 其他：如降压药中的氯沙坦;可增加肾小管20-30%尿酸排泄,代表药物:苯溴马隆,用法：成人起始剂量50mg(1片)每日一次，1-3周后根据血尿酸水平调整剂量至50或100mg/d，早餐后服用。有肾功能不全时（Ccr60ml/min）推荐剂量为50mg/日一次。注意事项：a.应用时须碱化尿液，尤其已有肾功能不全，注意定期监测清晨第一次尿PH值，将尿PH维持在6.2-6.9之间。同时保证每日饮水量2000ml以上。b.注意监测肝肾功能。c.该类药物由于促进尿酸排泄，可能引起尿酸盐晶体在尿路沉积，有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。d.疗效：通常情况下服用苯溴马隆6-8天血尿酸值达到357umol/l(6mg/dl)左右，坚持服用可维持体内血尿酸水平正常。,为防治尿酸结石的重要措施。 碱化尿液可使尿酸结石溶解。- 尿液pH 6.5时，大部分尿酸以阴离子尿酸盐的形式存在 将尿pH维持在6.5-6.9范围最为适宜。 常用的碱性药物为碳酸氢钠。,碱 化 尿 液,抑制尿酸合成,用法：成人初始剂量一次50mg，一日12次，每周可递增50100mg，至一日200300mg，分23次服，一日最大量不得大于600mg。 Ccr60ml/min，别嘌呤醇推荐剂量为50mg-100mg/日Ccr15ml/min 禁用 注意事项：别嘌呤醇常见的不良反应为过敏，重度过敏者（迟发性血管炎，剥脱性皮炎）常致死，禁用。肾功能不全增加重度过敏的发生危险，应用时应注意监测。服用期间定期查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降停用。严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用。,剥脱性皮炎,皮疹,非布司他,我们找到了想要的 非布司他 ？,非布司他,非布索坦（非布司他，febuxostat） 非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂 2009获得FDA批准，治疗痛风和高尿酸血症 （中国2013年）FDA批准的剂量 40mg80mg/d 降尿酸作用与别嘌醇相当或略优 主要经过肝脏代谢，3%经肾脏排泄，肾功能异常者不需要减量,尿酸酶,当ULT无效或者不能耐受时，严重病例可以采用尿酸酶（普瑞凯希）治疗 不作为一线治疗药物 该药“用药疗程多长？”目前缺乏共识,治疗目标,血尿酸357umol/l(6mg/dl),无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议流程图,危险因素包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，代谢综合征，心血管疾病包括：冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常,1. 迅速有效地控制痛风急性发作2. 预防急性关节炎复发，预防痛风石的沉积，保护肾功能、预防心血管疾病及脑血管疾病的发病。3. 纠正高尿酸血症，阻止新的MSU晶体沉积 促使已沉积的晶体溶解，逆转和治愈痛风,治疗目的,理想血尿酸值为357 umol/L以下,降尿酸治疗的疗程,降尿酸治疗应该是终身的，间歇治疗或停止治疗会导致反复发作,急性痛风性关节炎的治疗（1）,按照痛风自然病程，分期进行药物治疗没有任何一种药物同时具有抗炎症和降尿酸的作用药物选择： 非甾体抗炎药（NSAIDs) 秋水仙碱(colchicine) 糖皮质激素（glucocorticoids)AGA禁用降尿酸药：降尿酸药物不仅没有抗炎止痛作用，而且还会使血尿酸下降过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶而加重炎症反应,急性痛风的处理,急性痛风发病后24小时内，应该给与药物治疗 急性发作期，已经使用的降尿酸药物可以继续使用 NSAIDs、糖皮质激素、秋水仙碱是急性关节炎发作的一线治疗药物，对于严重以及顽固的病例，可以联合使用 采用 激素秋水仙碱，NSAIDs秋水仙碱,急性痛风的处理,口服秋水仙碱是预防痛风发作的一线治疗药物 小剂量NSAIDs也是预防痛风发作的一线治疗药物 秋水仙碱应该在痛风发作36小时内开始使用,急性痛风处理 秋水仙碱,秋水仙碱剂量（1mg片剂） 开始负荷剂量 1.0mg 1 hr 后 0.5mg(以后每12h 0.5mg) 如出现腹泻立即停药,急性痛风-NSAIDs,常用的NSAIDs（双氯芬酸等，联用PPI）对于有胃肠道禁忌证者，可以选用COX2抑制剂，可使用依托考昔。如使用塞来昔布，应该使用大剂量，且风险收益还不确定,NSAIDs药物选择,选择NSAIDs无须考虑哪一种更有效关键尽早治疗足量药物和适当疗程（7-10天）如大剂量塞来昔布（开始800mg,第一天再加400mg,接下来400mg BID）依托考昔有循证医学证据,急性痛风-激素,糖皮质激素泼尼松 开始 0.5mg/kg 用药 510天，停药 或者 开始 0.5mg/kg 用药 25天 710天内逐渐减量，停药,急性发作处理原则,尽最大可能、快速、高效控制发作（不用等待其自限及局部外用NASIDs不足取）药物越早疗效越好（在发作24小时内开始，秋水仙碱初始治疗争取在36小时内）加强患者健康教育，开始自我治疗,初始治疗无效怎么办,当初始单药无效（即治疗24小时内疼痛改善20%,或24小时改善50%）排除其他疾病后，应立即换用另外一种药物，或采用联合治疗联合治疗就是同时足量使用2种药物（或一种足量加另一种预防量）仍然无效，可采用白介素-1受体拮抗剂（阿纳