肝癌靶向--血管PPT课件

从肝癌的靶向治疗耐药 谈肿瘤血管发生的微环境调控,复旦大学附属华山医院普外科2017-09-26,2017年3月国家癌症中心发布数据,我国肝癌患者有80%是由HBV病毒感染引起,HCV感染,HBV感染,环境因素,代谢内分泌,生活方式,遗传因素,80%2,1.汤钊猷.临床肝胆病杂志,2014,30(3):193-196.2.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,国内外指南推荐抗病毒治疗，以预防CHB患者进展为肝硬化、HCC,European Association For The Study Of The Liver.J Hepatol. 2012 Jul;57(1)167-85.Sarri G,et al. BMJ. 2013 Jun 26;346:f3893. Terrault NA, et al. Hepatology. 2015 Nov 13. doi 10.1002hep.28156. Epub ahead of print.Sarin SK,et al. Hepatol Int. 2015 Nov 13. Epub ahead of print.中华医学会肝病学会,中华医学会感染病学会. 中国肝脏病杂志(电子版).2015;7(3)1-18.,2012 EASL： 通过预防疾病进展为肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，改善生活质量和生存率1,2013 NICE：预防肝硬化、HCC和肝衰竭2,2015 AASLD： 降低发病率和CHB相关的死亡率3,2015 APASL ：通过预防疾病进展为肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，改善生活质量和生存率；预防HBV传播4,2015 我国指南 ：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间5,HCC治疗的发展历程,19世纪末,1950s,1960s,肝切除术,肝叶切除,肝移植,197080s,射频消融治疗,术后辅助化疗,2000s,分子靶向治疗,SHARPOriental,1990s,2001发表首项术后化疗Meta分析.,免疫治疗,90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术,1954 年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖50年代，5-FU用于肝癌化疗,放疗,1965年，Ingold等首次报道了40例HCC患者的放疗效果,小HCC切除TACE及PEI,甲胎蛋白（AFP）用于临床，得以早期发现HCC,化疗,局部治疗,综合治疗,Surg Gynecol Obstet 117: 659,手术治疗是早期肝癌患者首选的治疗方法手术治疗是唯一能使患者获得长期治愈的手段越来越多的早期肝癌患者得到及时治疗然而，我们的现状是：大多数病人就诊发现已属中晚期，失去手术机会 中晚期肝癌的治疗，延长患者生存-巨大挑战,肝癌治疗的现状,中晚期肝细胞癌的综合治疗,局部消融RFA，微波PEIHIFU ，纳米刀（Nanoknife ）肝动脉介入HAI，TACE DC-Berd，SIRT-Y90系统治疗 基础肝病管理（保肝抗病毒等）分子靶向治疗（SOR）系统化疗（OXA）生物免疫疗法(PD1抗体等)其他治疗（中医药等）,热点治疗,多个国际权威指南推荐：TACE-BCLC B 肝癌标准治疗 多吉美-BCLC C 肝癌标准治疗,诊断,手术、消融,索拉非尼,最佳支持治疗,死亡,巴塞罗那（BCLC）HCC诊断、分期和治疗策略,美国肝病研究协会（AASLD）HCC临床治疗指南,欧洲肝病学会/欧洲癌症研究与治疗组织EASL/EORTC HCC诊疗指南,欧洲肿瘤内科学会/欧洲消化道肿瘤学会EMSO/ESDO治疗、诊断及随访临床实践指南,Bruix J, Reig M, Sherman M, Gastroenterology 2016Bruix J, et al. Hepatology 2011 Verslype C, et al. Annals of Oncology 2012EASL-EORTC clinical practice guidelines: J Hepatol.2012,TACE,中国卫生部肝癌诊疗规范推荐：TACE和索拉非尼用于肝功A/B、肝外转移、和血管侵犯,中国原发性肝癌诊疗规范（2011年版）,HCC发生的分子基础和机制,HCC的分子发病机制：极其复杂，慢性HBV/ HCV感染、环境毒素或酒精,引发肝硬化，并诱导肝细胞在基因水平上发生病变信号传导途径异常：导致细胞异常增生和存活：异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)侵袭转移（HGF/MET,-catenin等）新生血管异常增生：如VEGF途径，促进肿瘤生长转移,晚期HCC的潜在靶点和药物,anti-angiogenic cancer therapies,HCC靶向新药研究纷纷失败,Chan SL et al. Cancer Treatment Reviews 2016,索拉非尼是晚期HCC一线治疗药物,SHARP及Oriental两大研究显示，采用索拉非尼治疗HCC，能显著延长患者总生存期(OS),1. Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.2. Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,分子靶向治疗：索拉非尼,一种口服的新型多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制和阻断的抗肿瘤作用。,Furuse J. Biologics. 2008;2:779-88.,化疗前,化疗后1月,化疗后2月,化疗前,化疗后3月,化疗后6月,无效,耐药多见,靶向药物治疗现实情况,感觉很丰满,现实很骨感,延长晚期肝癌生存期（中位OS:10.7M）,耐药、无效、毒副作用大,1.解决耐药的问题（改善预后）2.如何选择人群（精准治疗）,肿瘤细胞自身的改变,微环境调控,机体自身改变,生活方式,外部环境,肿瘤血管发生,靶向治疗,靶向药物治疗耐药原因预测,HIF1-VEGF PATHWAY,VEGFR2 Pathway,Tumor angiogenesis,Classical and dominant pathway,Tumor cell microenviroment,由癌细胞与多种肿瘤相关基质细胞及其产生生物活性产物其包括细胞因子和生长因子，细胞外基质和分泌的微泡等参与和相互协调共同调控的多维血管形成过程。,血管发生,肿瘤微环境对血管生成的外在调控,微环境：恶性肿瘤：强烈致血管发生基质反应/间质细胞的参与/细胞因子,骨髓细胞调节肿瘤血管生成,癌细胞分泌诱导CCL2，CSF，VEGF招募骨髓细胞分化TAM(E/N),其分泌1、促血管因子：VEGFA，FGF2，CXCL8，WNT7B 2.促炎因子IL-1，IL-6，TNF3.蛋白酶：基质金属蛋白酶（MMPs）和组织蛋白酶旁分泌促血管生成和组织重塑支持来发芽或吻合血管来促进肿瘤血管生成。,淋巴细胞调节肿瘤血管生成,TH2细胞分泌白细胞介素4（IL 4），促进肿瘤浸润性单核细胞和巨噬细胞分化为促血管生成（M2样）肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。TH1细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）分泌干扰素（IFN），其可以刺激单核细胞和巨噬细胞通过CXC-趋化因子配体9（CXCL9）和CXCL10产生来发挥血管生成（M1样）功能。,1.外伤刺激成纤维细胞分泌TGF和PDGF(血小板)使其转化为CAF：分泌促血管的外基质成分/诱导胶原降解/生长因子2.血小板螯合不同衍生因子动员和激活骨髓细胞促血管发生。,慢性伤口愈合反应促进肿瘤血管发生,代谢调节肿瘤血管生成,活化脂肪细胞：1.脂肪酸结合蛋白4(FABP4)2.脂肪因子,乳酸：1.通过(羧酸酯转运蛋白1） MCT1刺激血管发生； 2. 促进M2类TAM的产生低氧：HIF-VEGF通路,a.抗VEGFA治疗可以激活癌细胞中的代谢或应激反应，这使得它们能够在恶劣的氧气和营养离子条件下存活。这种机制包括增加自噬或多种代谢。b1.VEGFA剥夺的替代机制包括补偿性促血管生成生长因子的诱导，即FGF2,ANGPT2，PlGF，其可以促进VEGFA-耗尽的肿瘤。b2.各种抗癌药物方案在肿瘤中引起中性粒细胞和巨噬细胞的缺氧诱导化学引诱物的兴奋，释放趋化因子募集血管生成促进骨髓细胞。,肿瘤从血管生成抑制中逃逸的机制,肿瘤从血管生成抑制中逃逸的机制,c.血管共同选择的渗透性生长模式d.抗血管生成药物M1-M2转化,肿瘤/微环境/机体,消灭 + 抗肿瘤、分化诱导 消灭 +改善缺氧消灭 +抗血管治疗消灭 +分化诱导骨髓细胞消灭 + 免疫干预消灭 + 代谢干预抗病毒、神经、内分泌、免疫、代谢,改造肿瘤改造微环境 调