利尿剂降压治疗的循证思维

利尿剂降压治疗的循证思维,临床医生,最佳证据,病人,求新寻证,就医,科学决策,最佳诊疗效果,循证医学的科学实践,循证医学实践“ 五步曲”,1. 确定临床实践中的问题：准确找出临床存在而需解决的疑难问题；2. 检索有关医学文献：从文献中寻找相关资料，分析评价；3. 严格评价文献：应用EBM质量评价标准，从证据的真实性、可靠性、临床价值及其适用性作出具体评价;4. 应用最佳证据：指导临床决策；5. 后效评价、与时俱进：总结经验，提高医疗质量和临床学术水平。,一、问题的提出对利尿剂作为降压药的新认识?不同类型和剂量利尿剂的降压作用和副作用之差异?个体化抗高血压治疗中利尿剂的地位?,二、证据的收集与评价1.利尿剂抗高血压的早期临床试验（VA-I 1967，VA-II 1970，HDFP 1979， Oslo 1980，ATTMH 1980，MRFIT 1982，MRC 1985）,7项随机化、安慰剂对照，n=45895，平均随访4.6y治疗组平均DBP较对照组11mmHg(p0.05)总病死率11.4% (p0.05)脑卒中病死率40(p0.05)非致命性脑卒中发生率43(p0.05)致命性CHD病死率5.9% 非致命性MI发生率7.7%,2.利尿剂与-阻滞剂降压临床试验汇总分析：72项研究，16164例,2/3病人单服用利尿剂血压恢复正常单服-阻滞剂血压降至正常仅1/3 总死亡率：利尿剂下降14%， -阻滞剂(-)脑卒中：利尿剂降低39%， -阻滞剂降低26%心肌梗死：利尿剂下降26%， -阻滞剂(-),大剂量噻嗪类双氢克尿噻50200mg/d可导致代谢紊乱、低钾血症、高尿酸血症、高血糖症、胰岛素抗性、血清胆固醇升高、性功能障碍。 使医生担心利尿剂的副作用，考虑减小剂量，转向其他新药研究、改革剂型和利尿剂间差别的研究。,3. SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program, 老年收缩期高血压计划)(1994),应用小剂量利尿剂（氯噻酮12.5mg/d），n=4736例，平均随访4.5年 高TC患者CHD并发症和死亡率下降程度与TC较低者相同；与安慰剂组相比，CHD事件下降24%。 治疗组TC下降0.054mmol/L，安慰剂组下降0.14mmol/L。 结论：小剂量利尿剂对血脂水平影响极小。,4. HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program, 高血压检测及随访计划）（1992）,应用小剂量利尿剂（氯噻酮和/或氨苯喋啶、安体舒通）n=10940, 随访512年。结果：血脂水平正常与异常组脑血管及冠心病事件的减少等同，无差异。,5.SHEP研究（1994）,利尿剂组血糖水平增高0.51mmol/L,安慰剂组增高0.31mmol/L； 利尿剂组糖尿病新病例无明显增加； 糖尿病患者的CHD并发症和死亡率下降程度明显大于非糖尿病患者（54%比23%）；结论：小剂量利尿剂对糖代谢影响较轻，而糖尿病患者以利尿剂为基础的治疗获益更多。,7.开搏通预防研究（CAPPP，Lancet 1999）,n=10985例，随访6.1y，开搏通组与利尿剂/+-阻滞剂组之总CVD事件发生率近似(11.1/1000-y vs10.2/1000-y,p=0.52);开搏通组脑卒中较高(p=0.044), 但MI较低(p=0.092)。8.德国HANE试验(BMJ 1997)，n=868，依那普利、尼群地平、双克(12.5mg/d)、氨酰心安四组 四组降压作用及副作用无明显差别； 双克和尼群地平用于老人优于年轻人； 没有一种药物用于所有的病人效果均好，个体化原则。,9.STOP-Hypertension-2研究（Swedish Trial in Old Patients with Hypertension） Lancet 1999;354:1751,目的：传统降压药物与新的降压药物在老年高血压患者的心血管死亡率和发生率的比较方法：前瞻、随机、开放，n=6614，70-84岁， SBP180mmHg和/或DBP105mmHg传统降压药物治疗: 阿替洛尔 50mg，美托洛尔 100mg，吲哚洛尔 5mg，HCTZ 25mg + 氨氯吡咪2.5mg新的降压药物治疗: 依那普利 10mg，赖诺普利10mg，非洛地平 2.5mg，伊拉地平 2.5-5 mg,6628例患者入选,6614例患者随机分配治疗,2205例患者接受ACE-I治疗,2213例患者接受传统降压药治疗,2196例患者接受钙拮抗剂治疗,14例退出,研究设计和方法,The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354,1751-1756, Nov.20,1999,STOP II 试验结果,药物组之间无显著性差异,The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354,1751-1756, Nov.20,1999,n=6628例患者,药物组之间无显著性差异,The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354, 1751-1756,Nov.20,1999,n=6628例患者,STOP II 试验结果,总 结,“ 在本组的老年高血压人群当中，我们不能证实某类降压药物的降压疗效更优于其它类降压药物。” L. Hansson principal investigator,10. ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowing treatment to prevent Heart Attack Trial JAMA 2002;288:2981-2997),目的：比较CCB、ACEI、 -受体阻滞剂等新药与利尿剂治疗减少致死性和非致死性冠心病发病率的差异设计：随机、双盲、多中心(n=623)、大样本（n=42418)，平均随访4.9年）历时8年。 氨氯地平(2.5-10mg/d)、赖诺普利(10-40mg/d)、 氯噻酮(12.5-25mg/d)，n=33357 多沙唑嗪(1-8mg/d) 女性(15658)、糖尿病(12063)、黑人(10702),主要结果,-受体阻滞剂多沙唑嗪(1-8mg/d)组心血管事件(主要是心衰)较其他组多，2000年提前终止研究。 主要终点三组间无显著差异，在性别、糖尿病和种族亚组间高度一致。 次要终点（总死亡率、致死或非致死性脑卒中、联合的冠脉事件、联合的心血管事件）在氯噻酮和氨氯地平两组间无显著差异； 总死亡率和联合的冠脉事件的减少在氯噻酮和赖诺普利两组间无显著差异； 在减少致死或非致死性脑卒中和联合的心血管事件氯噻酮优于赖诺普利；,心力衰竭发生率与氯噻酮组相比，氨氯地平、赖诺普利组分别增加38和19。 尽管利尿剂在血钾、血糖和新发糖尿病方面不利影响均有所增多，但在所有有关预后的主要和次要终点上均不差于氨氯地平和赖诺普利。 赖诺普利组血压控制差于氯噻酮组（2-4mmHg），尤其对黑人和老年人。因此不合并应用利尿剂时，部分预后改善的程度，尤其是脑卒中，疗效不及氯噻酮组。 血压降至140/90mmHg，63需要联合使用2种或更多不同类的抗高血压药。 结果支持最近WHO推荐的“ 鸡尾酒”策略，小剂量利尿剂是必不可少的。,三、各类利尿剂作用的差异,碳酸酐酶抑制剂,襻利尿剂,噻嗪类,保钾利尿剂,近端,远端,集合管,亨利氏襻,利尿剂的选择(可用于高血压治疗的利尿剂),作用于远曲小管的利尿剂，如果能满足下列要求，可用作降压药： 作用维持时间长 低钾效应很小 对糖耐量的影响很小 对脂类代谢的影响很小 作用于集合管的利尿剂几乎没有利尿效应， 因此一般被视作保钾制剂。,只有非常少的几种利尿剂可满足以下要求： 噻嗪类：作用时间短，可引起低钾血症，低钠血症，糖耐量异常和脂质代谢失调(尤其大剂量时） 氯噻酮：作用时间长，可引起低血钾和上述其它的副作用 吲哒帕胺(寿比山）：作用时间长，对血钾的影响很小, 对糖耐量和脂质代谢无不良影响。,吲达帕胺,1.化学结构：C16H16O3N3SCL（带有吲哚 环，区别于噻嗪类）,CH3,NH,CO,Cl,SO2NH2,N,吲哒帕胺,2.作用特点: (1)抑制肾脏远曲小管近端对钠的再吸收利尿（作用部位与噻嗪类相同） (2)血管扩张钙拮抗作用，血管升压反应下降3.临床作用特点: (1)有效的高血压治疗药物 疗效与ACE-I、CCB相当; 无咳嗽 优于ACE-I; 无潮红、下肢浮肿、不影响心率，不抑制心 肌收缩力 优于CCB。,寿比山,(2)独特的利尿扩血管降压药 无血糖、脂质代谢紊乱，不减少肾血流量 血钾相对较少； 临床效果优于一般利尿剂。(3)有一定的心脏保护作用 可以有效减轻左心室肥厚; 控制单纯性收缩期高血压; 减少高血压伴糖尿病患者的微白蛋白尿。(4)协同性好 单一用药或联合用药。,吲哒帕胺降压机制,活性成分的消除（5%）,尿钠排泄,动脉壁钠盐的超负荷得以纠正,肾 性 促 尿 钠 排 泄 作 用,高度亲脂性使其大量结合于血管壁,增加PGI1和PGE2的合成,直接的血管作用,舒张血管和降低血压的效应,双重作用：肾性和血管,与血浆蛋白结合（79%）,寿比山,1.Abbou CB等(1985),多中心开放试验, 981名原发性高血压患者,吲哒帕胺2.5mg qd；治疗前血压179/103mmHg，6周后下降至150/90mmHg，16周后下降至150/86mmHg；80%的患者血压达正常水平；治疗的前6周血钾轻度下降，继续治疗则恢复稳定；89%患者治疗效果好，无不良反应。,2.Leonetti G等(1990),意大利多中心关于吲哒帕胺长期降压作用的应用研究：2年随访，中轻度高血压248例，吲哒帕胺2.5mg qd治疗前平均血压165/105mmHg，2月后下降至143/88mmHg，24月后为140/85mmHg；耐受性好；总胆固醇、HDL、TG无变化；尿酸明显增加(292.06.53至77.756.5umol/L)；6个月治疗后血钾轻度下降 -0.360.03mmol/L；糖耐量无变化。,4. Carey PA等(1996),吲哒帕胺对高血压左室肥厚作用的汇总分析 治疗6个月，n=197例结果：左室质量减少13.3%，其作用使肥厚的左室壁变薄，而心室腔无明显变化。,5.Madkour H等(1996),吲哒帕胺对高血压伴肾功能不全的肾脏保护作用吲哒帕胺： 2.5mg/d 肌酐清除率28.54.4%双氢克尿噻：50mg/d 肌酐清除率17.43.0%,6.Athanassiadis DI,等(1990),吲哒帕胺单用或与-阻滞剂或ACEI联合应用的临床疗效和对生活质量的影响 4个中心，DBP 95115mmHg I组： 未治疗者40人 安慰剂 吲哒帕胺 II组：服卡托普利4月以上血压未控制者40人 +吲哒帕胺 2周 III组：服普萘洛尔4月以上血压未控制者40人 +吲哒帕胺 血压控制率82% 2月后 血压控制率67% 血压控制率82%,I组生活质量提高77.1% 4月后 II组生活质量提高60.6% III组生活质量提高71.4%各项生化指标:钠、钾、血糖、Cr、TC、TG均保持平衡，仅尿酸各组均有轻度升高；利尿剂与ACEI合用可明显增加降压疗效和心脏保护作用；与钙拮抗剂合用可减少其水肿等副作用；与-阻滞剂合用可减少其剂量而获得良好的降压效果； 加用利尿剂，将有助于顽固性高血压的控制；为缓和医疗费用，宜重新考虑使用便宜的利尿剂而不是更贵的新药。,7、PROGRESS雅施达/纳催离预防中风再发的研究(欧洲高血压联盟大会，意大利米兰，2001年6月),双盲、随机、安慰剂对照；n=6105，10个国家（澳大利亚、比利时、中国、法国、意大利、爱尔兰、日本、新西兰、瑞典和英国），172中心。平均年龄64岁，男性70，女性30；84为脑中风，16TIA；基线血压147/86mmHg。58%联合用药，并与安慰剂对照；42单用雅施达，也与安慰剂对照。,PROGRESS,结果：2/3的脑卒中发生在按照WHO诊断标准属血压正常的人群中。雅施达纳催离不仅对血压高的脑卒中患者有益对人数众多的血压正常的脑卒中患者也有益。雅施达纳催离联合用药可使脑出血患者再次中风的危险减少75。再次提供了利尿剂在联合应用抗高血压治疗中的重要地位的证据。,治疗老年高血压与氨氯地平相媲美,BP (mm Hg),0-5-10-15-20,吲达帕胺 2.5mg qd氨氯地平 5 mg/d,n=353平均年龄 : 72.4 岁治疗持续时间: 3 个月* P0.001,Bulpitt CJ, Emeriau JP. J Hypertens. 1997;15:S130.,-22.7,-22.2,*,-11.8,-10.7,*,SBP,DBP,NS,NS,*,*,对老年单纯性收缩期高血压的降压效应,SBP (mm Hg),-10-15-20-25,吲达帕胺 2.5mg qd氨氯地平，5 mg/d,* P0.002n=78 例患者治疗持续时间=3个月,Bulpitt CJ, Emeriau JP. J Hypertens. 1997;15:S130.,-24.6,-23,NS,*,*,降压效能与依那普利 相等同,BP (mm Hg),吲达帕胺 2.5mg qd依那普利 20 mg/d,n=411治疗持续时间: 9+4个月* P0.001,Gosse P, et al, J Am Coll Cardiol. 1999;33(suppl A):246A,-25,-25,*,-13,-12,NS,SBP,DBP,0-5-10-15-20-25-30,*,NS,*,*,降压药对LVH逆转的作用,作者 Dahlof Schmieder Jennings Schmieder II 年份 19921996 1997 1998 研究数量 109 39 54 50 利尿剂 11.3% 7% 10.1% 8.6%-阻滞剂 8 % 6%6.5% 4.5%-阻滞剂 10.6% - 10.3% -CCB 8.5% 9% 14.3% 11.1%ACE-I 15% 13% 14.9% 11.8%,1. Guez D, et al. Arch Mal Cur Vaiss. 1996;89:2-8. 2. Ambrosioni E, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684.,n=200 名患者,4.84.44.03.63.22.80,用吲达帕胺 2.5mg qd 治疗 1 年，患者的平均血清钾水平,0 6 12 1 24 36 52 2,周,4.19,3.94,3.97,4.13,4.08,3.90,平均血清钾水平(mmol/L),良好的安全性,患者耐受性良好,1. Guez D, et al. Arch Mal Cur Vaiss. 1996;89:2-8. 2. Asmar R, et al. Eur Heart J. 1999;1(suppl P):21-31.,不显著增加1 血葡萄糖水平 血清肌酐水平 血清胆固醇水平 血清尿酸水平,良好的耐受性,长期治疗对脂类和葡萄糖代谢的中性作用,n=324例,76543210,012 周52 周,6.2,6.2,5.4,6.1,5.7,mmol/L,5.4,1.7,1.5,1.5,总胆固醇,空腹血糖,甘油三脂,NS,NS,NS,NS,NS,1. Ambrosioni E, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684. 2. JNC-VI. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.,NS,1,对合并糖尿病的高血压患者的糖代谢也呈中性反应,Raggi U, et al. Hypertension. 1985;7:157-160.,餐后2小时血糖,空腹血糖,糖化血红蛋白,周,220200180160140120,0 8 16 24,1211109876,0 8 16 24,周,mg/100mL,血糖,%,糖化血红蛋白,NS,NS,NS,四、成本效益分析,迄今为止的大量临床对照试验证明，现有的抗高压药单独使用其中任何一种的降压效果是相似的，血压降低对减少心血管病危险的绝对效应也是一致的，至少目前的证据表明降压药的主要效益来自降压的本身。对抗高血压药物的评价应该包括3个方面：长效（1天服用1次，保持24小时平稳降压）、安全性好（副作用小）和良好的成本/效益比。,卫生经济学的基本思路,以最低的成本去实现确定的计划目标：降低成本，达到相同的甚至更好的结果；成本虽增加，但效益大于成本的增加；尽管效果差一些，但成本也低，相对而言成本降低的幅度大于效益减少的程度；成本相同但效果较好；效果相同但成本较低。 利尿剂在成本/效益比上的优势也是各国推荐利尿剂的重要依据和临床上制定治疗方案时必须考虑的问题。,常用降压药的价格比较表,目前我国有高血压患者1亿3千万，如果按5000万患者用药物治疗, 按进口药平均2000元/人年计算，每年药品消费将高达1000亿元。需理性地思考治疗所获得的益处是否与支出的费用相当！,五、严格遵循个体化原则,1从病情考虑 糖尿病患者选择降压药时首先应考虑选用的降压药最好能改善胰岛素抵抗，至少不加重糖代谢的障碍，显然ACEI和CCB宜首选。2从构建治疗方案的角度考虑 联合用药中利尿剂有特殊的地位。如利尿剂与ACEI的联合用药不仅可增强降压效果，降低尿蛋白的作用更明显，也可使血糖、血钾恢复正常。 3从利尿剂的优势考虑 在美国JNC VI报告和WHO-ISH的高血压指南中均特别推荐（优选）利尿剂用于老年高血压和单纯收缩期高血压患者，伴有糖尿病的患者也不例外。此外，从卫生经济学角度，利尿剂具有最佳的成本/效果比，尤其在中国具有特殊的临床意义。,有关利尿剂的几项主要老年高血压治疗研究 欧洲老年人高血压专题研究委员会(EWPHE, Lancet. 1985; 1: 1349) 瑞典老年人试验 (STOP, Lancet. 1991; 338: 1281) 老年收缩期高血压研究（SHEP, JAMA. 1991; 265: 3255),老年高血压治疗研究,1. EWPHE. Lancet. 1985; 1: 1349-1354 2. STOP. Lancet. 1991; 338: 1281-1285 3. SHEP. JAMA. 1991; 265: 3255-3264,老年高血压治疗的医学研究委员会试验（MRC:Medical Research Council trial of treatment