抗生素合理使用

1,内容,合理应用抗生素的相关概念 常用抗生素的作用特点合理应用抗生素的保证因素 特殊情况下抗生素的选择 有关新概念,2018/6/21,2,正确选用抗感染药物日渐困难,致病细菌的多样性 感染疾病的多态性 抗菌药物的庞杂性 病人个体的差异性 耐药现象的严峻性 其他应素的干扰性,抗生素滥用的现状,各种药店可以随意购买抗生素 饲料中加用抗生素很常见 医疗处方中抗生素最常见 家庭中常备抗生素 感冒发烧常用抗生素,4,合理使用抗生素的概念,合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则 。,首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据患者的具体情况选择抗生素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症，避免滥用 正确的给药方案,5,合理使用抗生素理论要求,“经得起时间考验的”抗生素 应该经受5年以上时间的考验 有足够的时间广泛了解药物（尤其副作用） 对患者而言，价格相对便宜没有一个患者愿意一天用3次药以上；没有一个患者愿意进行5天以上的连续治疗；没有一个患者愿意用使他们感到病情加重的药物；没有一个患者愿意为一昂贵的处方付钱。,2018/6/21,6,合理用药的四条标准（WHO，2001）,费用合理 用药方案能产生最佳的临床疗效 尽可能减少或避免不良反应 把耐药性形成的可能性降到最低,2018/6/21,7,3R原则,Right patient 细菌感染的正确诊断：难！ 病情严重程度和影响预后的宿主因素（基础 疾病、影响药物选择的合并症、依从性 等）,2018/6/21,8,3R原则,Right time 何时开始抗菌治疗(初始经验性治疗)？何时或何种情况下调整治疗用药或方案？ 何时结束抗菌治疗（疗程）？,2018/6/21,9,3R原则,Right antibiotic（抗生素） 参考依据： 可能的病原体(流行病、临床、实验室) 病情严重程度 指南及本地区的耐药状况 药理(抗菌谱、MIC、PK/PD、穿透力、不良反应、 耐药倾向) 先期抗生素应用,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,10,抗菌药物应用现状,高应用率 高不合理率 高耐药发生率 高失败率 高经费开支,临床医生对抗生素的基本知识缺乏 病人对细菌耐药和抗生素应用常识缺乏 病人常在无抗生素指征的情况下要求应用抗生素 医院不重视合理用药 生产厂家及广告的负面影响 经济利益驱使,滥用抗生素的原因,2018/6/21,12,非合理用药的危害,菌群失调者增加 耐药率普遍上升 治疗失败者增多 用药花费增加,2018/6/21,13,何谓“不合理”？,有适应征但选药不当，如选用与药敏结果提供的信息相矛盾即为不合理；凭个人局限性经验用药，忽视公认的经验性治疗原则（通常经验性选用其敏感率多宜在75%以上者），亦为不合理；盲目选用广谱抗菌药物，亦为不合理；不按药物本身特点选药（在感染局部，该药不能达到有效浓度），亦为不合理；,2018/6/21,14,每次或每日剂量过大或过小，疗程过短或过长，两次给药间隔不当，均为不合理；从不借助病原学方法协助诊断、评价疗效，亦认为不合理；忽视不良反应，亦属于不合理。,何谓“不合理”？,2018/6/21,15,合理应用抗生素的保证因素,科学认识感染性疾病 正确选择抗生素药物 正确选择治疗方案 及时调整、停用抗生素药物 合理进行预防用药,2018/6/21,16,科学认识感染性疾病,发热性疾病：,2018/6/21,17,科学认识感染性疾病,未明热：,2018/6/21,18,科学认识感染性疾病,感染性疾病： 据有关资料统计，在感染性疾病中，细菌性疾病与病毒性疾病、寄生虫病，大约各占50%左右。,2018/6/21,19,合理应用抗生素的保证因素,科学认识感染性疾病 正确选择抗生素药物 正确选择治疗方案 及时调整、停用抗生素药物 合理进行预防用药,抗细菌药物的分类及作用特点,（一）按生物活性分类1、抗革兰氏阳性球菌抗生素2、抗革兰氏阴性杆菌抗生素3、广谱抗生素4、抗结核分支杆菌抗生素5、抗厌氧菌抗生素5、内酰胺酶抑制剂等,抗细菌药物的分类及作用特点,（二）按化学结构分类1、内酰胺类抗生素：青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类和非典型内酰胺类抗生素等。 2、氨基糖苷类3、喹诺酮类4、大环内酯类5、肽类抗生素6、四环素类林可霉素类7、磺胺类/硝基呋喃类8、抗结核分支杆菌类9、抗真菌类,青霉素类的特点,1、繁殖期杀菌剂2、作用机制：抑制细菌细胞壁的合 成，人的细胞无细胞壁，对人类的毒副反应小。3、易引起变态反应，甚至可发生致死性的过敏性休克。4、易被内酰胺酶所水解、灭活。,青霉素类的合理应用,1、对静止期细菌几无抑制作用，一般不宜与抑菌剂合用2、用药前应常规做皮试 3、浓度依赖性杀菌剂，其杀菌作用与组织中药物浓度有关，必要时可适当地增加用药剂量和或给药次数,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,24,-内酰胺类/酶抑制剂,-内酰胺酶与-内酰胺酶抑制剂-内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的-内酰胺类抗生素，使其不被-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,25,酶抑制剂,克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。他唑巴坦抑酶的强度与广度比克拉维酸和舒巴坦稍好，对染色体介导的酶也有较弱的作用。,头孢菌素类的特点及合理应用,1、头孢菌素类为杀菌剂 2、抑制细菌细胞壁合成 3、按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一至五代4、头孢菌素对内酰胺酶稳定性比青霉素类高，抗菌谱比青霉素类广，作用也比青霉素类强,第一代头孢菌素的特点,1、对G+ 菌抗菌作用优于第二代与第三代头孢菌素。2、抗阴性杆菌作用较弱。3、对绿脓杆菌与厌氧菌无效。4、某些一代品种有不同程度的肾毒性。,第二代头孢菌素的特点,1、第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大,抗阴性杆菌活性加强2、对G+ 菌稍逊于第一代头孢菌素，而比三代头孢菌素强3、对厌氧菌有一定作用5、对绿脓杆菌无效6、肾毒性比一代头孢菌素低,三代头孢菌素特点,1、广谱抗菌谱，有强大抗阴性杆菌作用，明显超过一代与二代头菌素2、对革兰氏阳性球菌作用不如一代和某些二代头孢菌素4、对绿脓杆菌与厌氧菌有不同程度抗菌作用5、体内分布较广，组织通透性较好,第四代头孢菌素,1、抗菌谱比第三代头孢菌素更广，对G+ 菌的杀菌活性明显地强于第三代头孢菌素2、对内酰胺酶比第三代头孢菌素更稳定3、对厌氧菌和耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）的作用仍不理想,一五代头孢抗菌活性比较,头孢分类 抗菌活性 对G菌 对G菌 第一代 第二代 第三代 第四代 第五代 ,一五代头孢酶稳定性的比较,头孢分类 对内酰胺酶的稳定性 金葡菌 G 杆菌 第一代 第二代 第三代 第四代 第五代 ,头孢菌素类的不良反应,1、变态反应2、胃肠道反应，二重感染，VitB族和K族缺乏3、肝毒性：使ALT、ALP、BIL升高，较轻，停药后多数可恢复正常4、肾毒性：偶见蛋白尿和BUN、Cr升高；5、凝血功能障碍6、造血系统毒性7、“醉酒样”反应,头孢菌素类药物的注意事项,1、防止过敏反应：与青霉素类药物有交叉过敏现象（10左右），对头菌素过敏者中90对青霉素过敏；对青霉素过敏者中510对头孢菌素过敏。因此，用药前应作皮试，对青霉素过敏者应慎用2、可能引起二重感染，用药期间出现腹泻，考虑伪膜性肠炎之可能，须及时停药，并给予相应的治疗。3、注射溶液要现配现用，不能与NaHCO3等碱性液体混装在一个容器内,单环类内酰胺抗生素。,氨曲南抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧革兰阴性菌有很强的抗菌活性，对于病原菌未明的严重感染，不能排除革兰阳性菌或厌氧菌混合感染时，联合应用，不宜单独用作肺炎的经验疗法不良反应少而轻微 ，无出血反应、无神经系统反应，也无肾脏毒性，本品与青霉素和头孢菌素类药物无交叉过敏反应，二重感染发生率明显地低于第二四代头孢菌素,碳青霉烯类,亚胺培南西司他丁钠、美罗培南、呃他培南、比阿培南抗菌谱极广，抗菌活性极强，对绝大多数酶都稳定主要适用于医院内获得性重度耐药菌感染，尤其是免疫缺陷患者或需氧菌与厌氧菌混合感染者与青霉素和头孢菌素之间有一定的交叉过敏反应，对内酰胺类药物过敏者慎用 老年人、中枢神经系统感染、肾功能不全或伴有其他可诱发癫痫因素的患者慎用.肾功能减退，应调整剂量,内酰胺酶抑制剂,许多致病菌对青霉素类或头孢菌素类耐药，主要是细菌产生的-内酰胺酶使上述抗生素水解失活。目前已有克拉维酸、舒巴坦等酶抑制剂与氨苄西林、阿莫西林、头孢哌酮、替卡西林等制成合剂，可保护-内酰胺类抗生素免受酶的攻击而使原来的耐药菌转呈敏感 内酰胺酶抑制剂，治疗各种由产酶细菌引起的感染。,喹诺酮类药物,1、化学合成抗菌药 2、抑制细菌的DNA旋转酶，使DNA不能控制mRNA和蛋白质的合成。属于杀菌剂。 3、分三代 第一代：抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多 第二代：抗菌谱扩大，对革兰阴性杆菌有效， 用于肠道和泌尿道感染的治疗。 第三代：抗菌谱广，消除半减期长；每日仅需给药12次，使用方便，尤其对革兰阴性杆菌抗菌活性强，对结核杆菌具有一定抗菌作用，可作为二线抗结核药物。 第四代：莫西沙星,喹诺酮类药物,不宜用于孕妇、哺乳期妇女 、儿童 （18岁以下）不宜应用于既往有中枢神经系统疾病患者，尤其是有癫痫史的患者避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药(法华令)等药物同时应用 不宜与阿的平和H2受体阻滞剂合用 不宜与制酸剂同时应用 ，不宜与含镁和铝盐的抗酸剂和非皮质激素类抗炎剂合用,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,40,喹诺酮类药物的注意点,毒副作用胃肠道、神经系统、肝脏、心脏传导系统的毒副作用，如曲伐沙星、格帕沙星。潜在的促畸作用及影响幼年动物关节发育，故孕妇与儿童不宜应用。注意事项肾功能减退患者及高龄患者中应用主要自肾排出的氟喹诺酮类药物时，需减量应用。 一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，如依诺沙星可将血中茶碱浓度提高50%60%。,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,41,喹诺酮类药物适应证,呼吸道感染：伤寒沙门菌感染：目前已趋向氟喹诺酮类药物作为首选(成人)。肠道感染：志贺菌等感染具选用指征。腹腔、胆道感染：因常有脆弱类杆菌混合感染可能，故需联合甲硝唑等抗厌氧菌类药物应用。,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,42,喹诺酮类药物适应证,泌尿、生殖系感染：对该类药物敏感的大肠杆菌、其他肠杆菌科细菌、绿脓杆菌所致的上、下尿路感染及复杂性尿路感染等；细菌性前列腺炎或继发于前列腺炎的慢性尿路感染反复发作者。,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,43,喹诺酮类药物适应证,皮肤及软组织感染、骨关节感染、中耳炎、鼻窦炎：由需氧革兰阴性杆菌所致者为适应证，因为氟喹诺酮类分布至组织体液中浓度高，有利于以上部位感染灶中细菌的清除。,大环内酯类抗生素,1、作用机理：作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成2、快效抑菌剂，抗菌谱窄，但比青霉素略广，主要为G+ 菌，对G-菌作用较差，易形成耐药性3、治疗支原体和衣原体感染，是治疗军团菌感染的首选药物4、不良反应： (1)肝毒性 主要表现为胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。 (2)局部刺激 不宜肌内注射，静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液宜稀(MIC)是与临床疗效相关的主要参数,PAE(post-antibiotic effect) ： PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,105,抗菌药物按杀菌活性分类,第二大类：浓度依赖杀菌作用药物持续后效应氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC（浓度时间曲线下面积）/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,106,抗菌药物合理应用的药效学考虑,药动学/药效学参数与抗菌效力(动物模型),TMIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间24hrAUC/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,107,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,MIC90,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,108,-内酰胺类：血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MICTMIC3040%起效TMIC 4050%保证有效细菌清除,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,109,100806040200,0 20 40 60 80 100Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,110,100806040200,0 20 40 60 80 100Time above MIC (%),Mortality after 4 days of therapy (%),药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,111,目前临床使用抗生素的现状,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,112,青霉素640万u,qd青霉素200万u,q6h,西力欣1.5g, Bid/3.0g, qd西力欣1.5g, q8h,凯福隆2.0g, Bid凯福隆2.0g, q8h,头孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid头孢拉定2.0g, q6h,Bid=q12h,Tid=q8h,医护人员认知不足：各种药物的特性规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力：造成护士的工作量增加门急诊的病人顺应性差,一天一剂使用的药物-方便，有效，经济,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,113,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除可能有助于耐药细菌的产生,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,114,从感染部位彻底清除细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人,减少耐药菌的选择性,减少耐药菌的传播,抗生素的作用,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,115,细菌学治愈: 97% 临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药的传播,细菌学清除,规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗,规范的给药方式-足量抗生素治疗的结果,敏感菌耐药菌,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC40-50%,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,116,细菌学治疗失败：63% 临床治愈临床的症状与体症消退缓慢临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险,耐药菌的传播,敏感菌耐药菌,不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC40-50%,临床显效不等于细菌学治愈,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,117,不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果,对于临床医生的潜在威胁：病人治疗失败的可能性增加12倍病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉体的痛苦，以及经济上的损失整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降实施医师法后，如是不规范用药所造成的医疗纠纷，医生必须负有法律责任。,为了保护医生切身利益，病人利益，避免医疗纠纷必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,118,存在的并不一定是合理的。选对药物只是第一步，准确的给药方式才能保证临床疗效,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,119,正确选择治疗方案,抗生素的分类药代学与药效学给药途径配伍禁忌,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,120,给药途径,选择合适的给药途径，是关系到治疗效果的重要措施之一。原则：口服可吸收的抗菌药物只要病情允许病人又能口服，就不要注射；能肌肉注射者就不必静脉滴注或推注。但对于严重感染，仍宜静脉给药！任一途径投药后，血药浓度多在0.54h到达高峰，并迅速分布至全身大多数组织与器官。当然各部位的药物浓度不一，高者相当于血药浓度的50100%，低者约为2550%。,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,121,给药途径,给药途径必须结合患者病情综合考虑：口服或肌注，适用于轻、中度感染而严重感染则常需静脉给药,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,122,给药途径,口服抗生素与进餐的关系： 与进餐无关的抗菌药物：1. -内酰胺类：阿莫西林 头孢氨苄 头孢克洛2. 萘啶酸 环丙沙星 依诺沙星 诺氟沙星,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,123,给药途径,口服抗生素与进餐的关系： 与进餐无关的抗菌药物：3. 无味红霉素 琥乙红霉素 克拉霉素4. 抗结核药：环丝氨酸 乙胺丁醇 异烟肼 吡嗪酰胺 利福布汀5.克林霉素6. 抗真菌药：氟康唑 特比萘芬7.抗病毒药：阿昔洛韦 泛昔洛韦 伐昔洛韦 齐多夫定,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,124,给药途径,口服抗生素与进餐的关系： 进餐前服用的抗菌药物：1. 青霉素V 氨苄西林 氟唑西林 氟氯西林2. 阿奇霉素 红霉素 罗红霉素3. 氯霉素 四环素4. 利福平 5. 拉米夫定,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,125,给药途径,口服抗生素与进餐的关系： 进餐后服用的抗菌药物：阿莫西林/克拉维酸 头孢泊肟多西环素、米诺环素夫西地酸（褐霉素）SD SMZ-TMP、呋喃妥因甲硝唑、替硝唑氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑金刚烷胺、沙奎那韦,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,126,给药途径,静脉用药：稀释的倍数是多少？可配伍的液体是什么？最高浓度是多少？静注？静滴？最佳给药速度是多少？有无其他注意事项？液体配好后可放置多长时间？,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,127,给药途径,抗生素稀释要求：只能用生理盐水稀释者 氨苄西林（在弱酸性溶液中分解加速） 夫西地酸 磺胺嘧啶（20%者，pH为9.610.5）不能用生理盐水稀释者 两性霉素B（产生沉淀）不宜用5%葡萄糖液稀释者 万古霉素,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,128,给药途径,静脉输液时的最高浓度： 1mg/ml 庆大霉素 2mg/ml 环丙沙星 5mg/ml 阿昔洛韦、甲硝唑、亚胺培南、乳 酸红霉素、万古霉素 20mg/ml氨曲南、阿莫西林、氨苄西林 40mg/ml 头孢他啶 60mg/ml 青霉素,2018/6/21,Dep. of Emergency Medicine,129,配完后必须立即输用的药物,阿莫西林（溶解后放置致敏物质增多） 亚胺培