大环内酯类抗生素

第41章 大环内酯类抗生素,一个多元碳的内酯环大环，附着一个或多个脱氧糖所组成基本结构：14-16元大环内酯环,一、红霉素类,体内过程由链霉菌培养液中分离出来的一种抗生素不耐酸，口服易被胃酸破坏，常用肠溶片分布广泛，肝脏、胆汁和前列腺中浓度较高。可通过PB，可进入乳汁，但不能进入脑脊液肝脏代谢，肝肠循环明显,作用机制,不可逆性结合细菌50S核糖体亚基，抑制蛋白质合成哺乳动物无50S核糖体，故对人无明显作用主要为抑菌，高浓度可杀菌,耐药性,金葡菌易产生耐药性，且大环内酯类之间存在完全交叉耐药性耐药机制：产生灭活酶：肠杆菌属产生酯酶水解红霉素，或产生甲基化酶修饰50S亚基影响细胞膜的通透性或主动外排系统,抗菌谱,窄谱抗生素抗菌谱与青霉素G相似，略广，但效力弱于青霉素GG+、G-球菌和部分厌氧菌对大多数G-杆菌无效（流感杆菌、百日咳杆菌、变形杆菌等少数除外）对军团菌、弯曲杆菌、衣原体、支原体、立克次氏体效果好耐-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素的细菌,临床应用,首选治疗：军团病、空肠弯曲杆菌肠炎、白喉带菌者、支原体肺炎和衣原体感染（婴儿肺炎）替换治疗：耐青霉素的G+感染青霉素过敏者,不良反应,消化道反应：常见，饭后服用血栓性静脉炎：静注其乳糖酸盐易发生，注意速度和剂量肝损害：琥乙红霉素和依托红霉素，可引起转氨酶升高及肝肿大。肝功不良者禁用过敏反应：少见，药热，荨麻疹,罗红霉素,抗菌谱与红霉素相似，口服生物利用度高，对酸稳定性好抗菌活性与红霉素类似,阿奇霉素,广泛分布，肺、扁桃腺、生殖器、前列腺中浓度最高抗菌谱同红霉素对G+抗菌活性相当红霉素对G-抗菌活性增强，唯一有杀菌作用的大环内酯类对肺炎支原体、军团菌和淋球菌活性增强应用同红霉素，不良反应轻于红霉素,克拉霉素,对G+菌，军团菌，肺炎衣原体作用强流感杆菌、厌氧菌、肺炎支原体、沙眼衣原体作用中等幽门螺旋杆菌感染的慢性胃炎的首选,泰利霉素,第三代大环内酯类抗菌谱广，活性强与一、二代无交叉耐药对多种耐药菌有效,第二节 林可霉素类,林可霉素：林肯霉素，洁霉素克林霉素：为林可霉素的衍生物，抗菌谱相同，但抗菌作用更强，且口服吸收好，毒性低,体内过程,克林霉素口服吸收好，林可霉素吸收差分布广泛，骨组织浓度高，其次胆汁正常时不易透过BBB，炎症时可达有效浓度,作用机制,与50S亚基结合，抑制蛋白质合成林可霉素类，大环内酯类，氯霉素类：作用靶位相同或接近，不宜同时使用，竞争同一部位，呈拮抗作用细菌对三种药物有交叉耐药性,抗菌谱,抗菌谱与红霉素相似G+作用强大（链球菌、大多数金葡菌等）对各类厌氧菌和放线菌作用良好对部分G-球菌、人型支原体和沙眼衣原体敏感对G-杆菌、MRSA、肺炎支原体无效,临床应用,金黄色葡萄球菌所致骨髓炎和关节感染（首选）青霉素过敏或耐药的G+菌感染用于厌氧菌引起的腹腔、盆腔感染等,不良反应,胃肠道反应：克林霉素较常见伪膜性肠炎：严重者可致死（难辨梭状芽胞杆菌大量增殖产生的肠毒素所致）。可用万古霉素或甲硝唑治疗变态反应：皮疹、药热,第三节 多肽类抗生素,多粘菌素类万古霉素类杀菌力极强抗菌谱极窄毒性极大,第三线抗生素,多粘菌素类,口服不吸收，肌注后缓慢吸收抗菌机制为增加细菌细胞膜的通透性，对生长期和静止期细菌均有效，且不易产生耐药性窄谱杀菌药部分G-杆菌有效，对绿脓杆菌有效,多粘菌素类,耐药菌引起的严重感染口服用于肠道消毒局部用药治疗皮肤粘膜感染烧伤时绿脓杆菌感染,多粘菌素类,不良反应：毒性较大肾脏毒性：20%以上神经系统毒性：神经肌肉阻滞变态反应：瘙痒、药热、皮疹,口服不吸收肌注引起剧烈疼痛和组织坏死需稀释后缓慢静脉滴注给药,万古霉素和去甲万古霉素,抗菌机制,抑制细菌细胞壁的合成增加细菌细胞膜的通透性抑制细菌RNA的合成,三重杀菌机制“人类抗生素最后一道防线”,VRE：耐万古霉素肠球菌,抗菌谱,对部分G+菌高度敏感，杀菌作用强大尤其抗脆弱拟杆菌、难辨梭菌、MRSA作用非常强与氨基糖苷类合用对肠球菌产生杀菌效果,用于MRSA所致严重感染肺炎、败血症、心内膜炎、骨髓炎、结肠炎、软组织脓肿等难辨梭状芽孢杆菌所致伪膜性肠炎其他抗生素无效或耐药的G+菌感染,临床应用,不良反应,毒性较大！耳毒性肾毒性过敏反应只宜短期使用快速注射易引起“红人综合征”,第42章 氨基糖苷类抗生素,共同结构：氨基糖分子与苷元结合而成的糖苷天然链霉素，庆大霉素，妥布霉素，卡那霉素，妥布霉素，大观霉素半合成阿米卡星，奈替米星，异帕米星，依替米星,强极性，口服难吸收，可作胃肠消毒。肌注吸收快且完全除链霉素外，很少与血浆蛋白结合多分布于细胞外液，对细胞内感染疗效差肾皮质、内耳外淋巴液中浓度高；脑脊液浓度低几乎全部原形经肾小球滤过，尿中浓度极高,体内过程,干扰细菌蛋白质的生物合成启动：与30S亚基结合，抑制始动复合物形成延伸：造成核蛋白体A位歪曲，造成mRNA编码错误，致异常的蛋白质合成终止：阻止释放因子进入A位，使已形成的肽链不能释放使细菌细胞膜缺损，膜通透性增加，加速细菌死亡,抗菌机制,抗菌谱,广谱抗生素，属于快速静止期杀菌药对需氧G-杆菌有强大杀菌作用对G-球菌作用差对链球菌作用弱对厌氧菌无效链霉素、卡那霉素对结核杆菌有效碱性环境中抗菌活性强,单向交叉耐药：庆大霉素、卡那霉素、新霉素链霉素耐药机制产生灭活酶（乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）细胞壁通透性改变、转运功能异常、靶位改变细菌核糖体结构改变（链霉素特有）,耐药性,临床应用,用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染对于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，需联合其他抗G-杆菌的抗菌药（广谱青霉素类、第三代头孢菌素、氟喹诺酮类）,对第八对脑神经的损害-耳毒性前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、平衡失调新霉素卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退、耳聋新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素,不良反应,避免和有耳毒性的药物及抗组胺药物合用！,2. 肾毒性蛋白尿、管型尿、氮质血症、无尿虽可逆，但使药物排泄减慢，加强耳毒性新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链霉素3. 过敏反应皮疹、发热、血管神经性水肿链霉素可引起过敏性休克,不良反应,4. 神经肌肉阻滞静滴速度过快或剂量过高时多见重症肌无力患者尤易发生，可致呼吸停止机制可能是药物与突触前膜上“钙结合部位”结合，抑制ACh释放可采用钙剂或新斯的明对抗,不良反应,庆大霉素氨基糖苷类药物中的首选药严重的G-杆菌感染（败血症、骨髓炎、肺炎、脑膜炎）与羧苄西林合用治疗绿脓杆菌感染，不宜混合滴注与青霉素合用治疗肠球菌、草绿色链球菌所致心内膜炎，不宜混合滴注与羧苄西林、头孢菌素合用治疗原因不明的严重感染，不宜混合滴注口服用于胃肠道消毒，肠道感染局部用于皮肤、粘膜感染,常用氨基糖苷类药物,链霉素第一个用于临床的氨基糖苷类第一个攻克结核病鼠疫和兔热病首选与其他抗结核药合用治疗结核病,常用氨基糖苷类药物,阿米卡星抗菌谱最广的氨基糖苷类，对G-杆菌和金葡菌均有较强的活性对肠道G-杆菌和绿脓杆菌产生的多种钝化酶稳定，故对耐氨基糖苷类的细菌所致感染仍能有效控制，且PAE长常用于对庆大霉素、妥布霉素等耐药的G-杆菌感染,常用氨基糖苷类药物,第43章 四环素类与氯霉素类,广谱抗生素对大多数革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体和阿米巴原虫等都有抑制作用,第一节 四环素类,链球菌培养液中发现第一个四环素类：金霉素两性化合物，在碱性环境抗菌活性低，酸性环境稳定分类：天然四环素：四环素、土霉素、金霉素等半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素,四环素,口服易吸收，但不完全，易与钙、镁、铝、铁等金属离子形成络合物，二者吸收减少分布与全身各组织和体液，不易透过BBB。能透过PB，乳汁肝肠循环明显，部分以原形肾排。胆汁和尿液中浓度高,抗菌机制,与30S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成增加细胞膜的通透性，使细胞内重要物质外漏快速抑菌药，高浓度时也有杀菌作用,抗菌谱,广谱对大多数G+和G-菌均有抑制作用 （G+ 青霉素和头孢菌素类，G- 氨基糖苷类）对立克次体作用较强，对衣原体、支原体、螺旋体、放线菌也有抑制作用间接抑制阿米巴原虫,应用,立克次体感染：如斑疹伤寒、恙虫病、Q热支原体感染：肺炎、尿道炎衣原体感染：性病、鹦鹉热、非特异性尿道炎、宫颈炎和沙眼G+、G-杆菌所致的呼吸道、尿道与胆道感染青霉素过敏患者或耐青霉素的金葡萄菌感染,不良反应,局部刺激：口服消化道反应，肌注剧痛，静注静脉炎二重感染：伪膜性肠炎影响骨骼、牙齿的生长：龋齿黄染、抑制骨骼生长长期大量引起肝毒性、肾毒性过敏反应，四环素类之间交叉过敏,多西环素,速效、强效、长效，四环素类中的首选口服生物利用度高，不受食物影响小部分肾排，大部分粪排，可用于肾功能低下者前列腺分泌较多，可用于前列腺炎可用于旅行预防腹泻作用机制、抗菌谱同四环素，活性强于四环素,第二节 氯霉素,结构中含氯而命名已知抗菌谱最广的药物严重的毒性而限制其应用,体内过程,脂溶性高，口服吸收快而完全广泛分布于全身，脑脊液分布最高肝药酶抑制药,抗菌机制,与50S核糖体结合，可逆性抑制蛋白质合成抑菌药，高浓度也有杀菌作用,抗菌谱,广谱，对G+和G-均有效对G-作用强，对流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌等作用最强，有杀菌作用G+作用弱于青霉素和四环素类对立克次氏体、螺旋体、衣原体等均有效,应用,严格掌握适应症，不做首选药，定期查血象耐药菌诱发的严重感染：对青霉素等耐药，且危及生命的严重感染伤寒：目前首选为氟喹诺酮类或第三代头孢立克次氏体感染：对四环素类过敏或耐药者眼科局部用药,不良反应,抑制骨髓造血功能可逆性的血细胞减少：停药可恢复不可逆的再障：少见，死亡率高灰婴综合征新生儿和早产儿肝肾功能发育不全，对氯霉素解毒能力差，导致蓄积中毒。出现腹胀、呕