抗肿瘤药物研发趋势分析

发布日期 20120716 栏目 化药药物评价 综合评价 标题 抗肿瘤药物研发趋势分析 作者 陈晓媛 张虹 高晨燕 杨志敏 部门 化药临床一部 正文内容 1 前言癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。在过去的 10 年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对 2005 年 1月 1 日至 2011 年 12 月 31 日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。2 主要趋势分析：2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点” 。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical trial网登记的临床试验中有大约 40%为肿瘤药物 ,国外公司在 2010 年进入临床试验的化合物大约是 2005 年的 2.5 倍 1。SFDA 受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从 2005 年的 10%左右上升到 2010 年的近 40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增 2。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近 60%为抗肿瘤药物。导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过去十年中分子靶向肿瘤药物上市所带来的巨大成功的刺激。虽然全球制药业总体销售利润增长放慢，但在肿瘤药物市场仍保持成倍的增长，肿瘤药物已经成为一个巨大的利润增长点。以美国市场统计，2000 年销售榜排名前十位的药物中只有 2 个年利润超过10 亿美元，到 2010 年，排名前 10 位的都超过了 10 个亿，而且是一半都是靶向药物，其中又以单抗为领军人物，如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，小分子靶向药物中则以伊马替尼为最 3。这些药物价格昂贵、需要长期持续用药并且联合用药，大大增加了每例患者治疗费用。国内销售市场也是如此，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼在 2011 年相较于往年甚至达到 5-10 倍的增长。这意味着每一个新药上市都是“重磅炸弹”。如此高额的利润势必吸引更多企业都想在其中分一杯羹。2.3 分子靶向抗肿瘤药物研发成为主流传统的细胞毒类药物非特异性的阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞，容易引起治疗相关的毒性，反而可能缩短患者寿命。因此研究开发可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的抗肿瘤药物成为研究者的目标。分子生物学和细胞生物学的快速发展揭示了很多肿瘤细胞生长、增殖和调控的分子机制,在此基础上陆续发现了多种抗肿瘤的新药物靶标。这些靶点具有相对特异性，可阻滞肿瘤生长或减少对正常细胞的作用，毒性相对较轻。由此，抗肿瘤药物开发从细胞毒类药物和广谱的细胞周期抑制剂转向更具特异性的细胞信号转导抑制剂，包括大分子单克隆抗体和小分子化合物。其中又以小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)为研发最热一类抗肿瘤药物。2005 年以前，SFDA 受理的 TKI 类新药不足 5 个，而到了 2011 底，累计申报总量已经超过 50 个。下面表 1、表 2 总结了截至 2011 年 12 月 31 日我国受理审评审批的小分子酪酸激酶抑制剂状况，包括国外公司产品和国内公司产品。可以看到，几乎各个大的跨国制药公司均有涉足，并且每个公司还不只一个产品。酪氨酸激酶是在细胞信号转导通路当中的一类关键酶, 按结构可分为受体型酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase,RTK)和非受体型酪氨酸激酶 (nonreceptor tyrosine kinase,nRTK)两种。RTK 通常是一类具有内源性 RTK 活性的细胞表面受体,它具有一个胞外配体结合区域、一个跨膜区域和一个胞内激酶区域.根据其细胞外配体结合区域结构的不同, 为可进一步分为四个亚类：第一、表皮生长因子受体(epidermal grow th factor receptor,EGFR)家族,是细胞外信号传递到细胞内的重要枢纽,它在信号转导、细胞增殖与分化以及各种调节机制中发挥着重要作用;其主要成员有 EGFR(HER1/erbB1)、HER2(erbB2)、HER3(erbB 3)和 HER4(erbB 4)；第二、胰岛素受体(insulin receptor,INSR)家族,包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF1-R)等,在血细胞肿瘤当中常见此类受体的高度表达;第三、血小板衍生生长因子受体(plateletderived growth factor receptor,PDGFR)家族, 主要包括血小板衍生生长因子受体 亚型(PDGFR)、血小板衍生生长因子受体 亚型(PDGFR)、集落刺激因子-1 受体(CSF-1R)和干细胞因子受体（stem cell factor receptor,c-kit);第四、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)家族,由 FGFR-1、FGFR-2、FGFR3-和 FGFR-4 组成,它们可调节多种细胞生长、分化等过程 ,在血管生成、伤口愈合和肿瘤发生等过程中发挥着重要作用。此外,还有一类比较常见的受体型酪氨酸激酶, 即血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)家族, 包括 VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和 VEGFR-3(FLT-4),这类受体能促进调节血管生成,对血管内皮细胞具有促分裂和趋化作用。nRTK 一般没有胞外结构,通常存在于细胞膜或细胞质中,nRTK 中与细胞生存和增殖有关的激酶家族主要包括SRC、ABL、JAK、CSK、FAK 、FES、FRK、TEC 和 SYK 等。由表 1、2 可见，当前小分子酪氨酸激酶抑制剂针对的靶点主要集中在 EGFR、VEGFR、PDGFR、SRC、ABL 等几个酪氨酸激酶家族。目前取得成功的产品也主要是针对这些靶点。肝细胞生长因子（HGF）及其受体 c-Met 蛋白也是目前研究较多的一个，并且很有可能成为下一个成功的靶点。因为肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路，作用于多个靶点的单药可能产生多种药理活性，达到对信号通路多个环节的抑制，因此，作用于多个靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂似乎是当前的主要开发方向，大约占 3/4。表 1.截至 2011 年 12 月 31 日 SFDA 受理申报的小分子酪氨酸激酶抑制剂（国外公司产品，29 个）产品 作用靶点 国外/国内上市时间/研究阶段 适应证/目标适应症甲磺酸伊马替尼 Bcr-Abl/PDGFR/C-kit 2001.5/2002.4 CML/ALL（Ph+）/GIST吉非替尼 EGFR 2002.7/2004.12 NSCLC(EGFR 突变一线，二/三线)盐酸厄洛替尼 EGFR 2004.11/2006.4 NSCLC（二/三线，维持）甲磺酸索拉非尼 VEGFR/PDGFR/CRAF/BRAF/c-KIT/FLT-32005.12/2006.9 RCC苹果酸舒尼替尼 VEGFR/PDGFR/c-KIT/FLT-32006.1/2007.11 RCC达沙替尼 Bcr-Abl/PDGFR/C-kit/SRC2006.6/2011.9 CML/ALL（Ph+）尼洛替尼 Bcr-Abl/PDGFR,C-kit 2007.7/2009.7 CML（Ph+）(二线)甲苯磺酸拉帕替尼 EGFR，HER2 2007.3/NDA MBC培唑帕尼 VEGFR1-3/PDGFR/C-kit2009.10/NDA RCCINC424 JAK 2011.11/期 骨髓纤维化凡德他尼 VEGFR-2,EGFR 2011.4/NDA 甲状腺癌Crizotinib C-Met/HGFR/ALK 2011.8/NDA NSCLC(ALK+)丙氨酸布立尼布 VEGFR，FGFR /期 HCC阿昔替尼 VEGFR1-3，KDR /期 RCCPF-00299804 EGFR/HER2/HER4 期 NSCLCHKI-272 EGFR，HER2 期 MBCSKI-606 Bcr-Ab1，Src 期 CML，MBCBAY73-4506 VEGFR？2/3,PDGFRFGFR/C？Kit/期 CRC，GISTBay86-9766 MEK Ib 期 胰腺癌马来酸西地尼布 VEGFR-1-3 /期 CRC，NSCLCPKC412 VEGF/FLT-3/KDRC-kit/PDGFR期 AMLBKM120 PI3K 期 子宫内膜癌TKI-258 VEGFR1-3/PDGFRFGFR1-3/C-Kit期 HCCINC280 c-MET I/II 期 NSCLCBIBW2992 EGFR/HER2 /期 NSCLCBIBF1120 VEGFR/FGFR/PDGFR /期 NSCLCOSI-906 IGF-1R 期 HCCABT-869 VEGFR，PDGFR 期 HCCIY5511HCl Bcr-Abl 期 AML注：NDA：申报生产表 2.截至 2011 年 12 月 31 日 SFDA 受理申报的小分子酪氨酸激酶抑制剂（国内公司产品，25 个）产品 作用靶点 国内上市时间/研究阶段适应证/目标适应症盐酸埃克替尼 EGFR 2011.6 NSCLC甲磺酸氟马替尼 Bcr-Abl /期 CML（Ph+）甲磺酸阿帕替尼 VEGFR/PDGFR/c-Kit/c-Scr/期 胃癌苹果酸法米替尼 C-Kit/KDR/PDGFRVEGFR3/Flt1,3/Ret/c-SrcI/期 -马来酸海那替尼 c-Kit/VEGFR2,3PDGFR/KDR/Flt/RetI 期 -托西酸西帕替尼 EGFR，HER2 I 期 -马来酸吡咯替尼 EGFR/HER2/c-Src IND -索凡替尼 VEGFR1-3/FGFR I 期 -呋喹替尼 VEGFR1-3 I 期 -席栗替尼 EGFR IND -盐酸西莫替尼 EGFR I 期 -苹果酸他菲替尼 VEGFR1-3/PDGFR/c-Kit/Ret/Flt-3IND -对甲苯磺酸噻尔菲尼c-Kit/KDR/PDGFR IND -麦他替尼氨丁三醇c-Met/KDR IND -琥珀酸易吡替尼 EGFR IND -盐酸安罗替尼 VEGFR1,3/C-kit/PDGFR IND -甲苯磺酸艾力替尼EGFR，HER2 I 期 -甲磺酸普喹替尼 PI3K/KDR/PDGFR/EGFR/AktI 期 -德立替尼 VEGFR/FGFR/PDGFRC-Kit/C-SrcIND -CM082 KDR/PDGFR/c-Kit/Flt3 IND -马来酸舒布替尼 VEGFR1,2,3/C-kit/PDGFR IND -硫酸美迪替尼 Bcr-Abl/c-Kit/PDGFR/Src IND -沃利替尼 c-Met IND -甲苯磺酸多纳非尼VEGFR/PDGFR/RAF IND -甲苯磺酸赛拉替尼EGFR/HER2 IND -注：IND：申报临床其次，在各大公司的靶向药物产品线有明显的重叠。针对同一靶点的药物可能有多个药物正在研发，比如 EGFR，已经上市 3 个，另外尚有 3 个药物正在早期临床阶段，还未包括针对 EGFR 的单抗类产品。针对 EGFR/HER2 双靶点的也有 6 个。而针对 VEGF 已经超过 10 个了。同时，也有多个药物在同一个适应症中开发，多集中在发病率高、市场潜力大的瘤种，以 NSCLC 为最多。另一方面，因为高发瘤种竞争的激烈导致更多公司转向或分散至其它少见的瘤种，结果连小适应症也变得拥挤了。比如肾癌（RCC），自从索拉非尼批准上市以来，肾癌的申请明显增多。因此，如何在当前竞争激烈的情况下，制定合理的研发策略，找准合适的临床定位就显得颇为重要了。2.4 生物标志物（Biomarker）细分肿瘤市场在过去十年里，肿瘤领域另一个突出的研究进展是生物标志物确定及其诊断试剂的开发利用使得某些肿瘤领域对病人分层筛选和个体化治疗模式成为现实。自从他莫昔芬定位于雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者治疗以来，目前已经有 15 个药物批准用于特定的人群，包括 21 个生物标志物 4。仅在 2011 年，FDA 批准的新药中就有三个是针对特定亚组人群的：Adcetris (brentuximab vedotin; Seattle Genetics)用于 CD30 表达的何杰金氏病；Xalkori (crizotinib;Pfizer)用于 ALK 阳性的 NSCLC；Zelboraf (vemurafenib;Genentech and Daiichi-Sankyo)用于 BRAFV600E 突变的黑色素瘤 5。而且估计当前有超过 80%的肿瘤药物临床试验中都会伴随着生物标志物的探索研究。由于生物标志物的鉴定，医生们可以为他们的病人依靠诊断技术选择最有效的药物。NSCLC 可能是目前进展最为迅速的领域，根据其分子病理学特征，已经明确鉴定的几个独立的亚组人群及其治疗：1）EGFR 突变人群，首选针对EGFR 靶点的 TKI 包括吉非替尼、厄洛替尼等治疗； 2）EGFR 耐药突变人群（包括 T790M），则推荐针对EGFR/HER2 双靶点的 TKI 治疗，或 c-Met 联合第一、二代的 EGFR TKI 治疗；3）K-ras 突变人群，推荐 MAPK 和AKT/PI3K 抑制剂联合治疗；4)EML4-ALK 阳性人群，推荐 ALK 抑制剂治疗。目前，研究发现 EGFR 耐药除 T790 外，20%可能由于 C-met 扩增，ROS1 易位也可能是独立于 EGFR，K-RAS ，EML4-ALK 基因之外的突变，将来可能细分出新的亚组人群，可能有效药物包括 c-Met 抑制剂、ROS1 抑制剂正在相应人群中进行研究 6。也有一些研究提示针对以上不同靶点联合给药可能克服耐药，带来优于单药的效果。依据生物标志物选择研究人群和治疗用药人群可能是将来的趋势，但对于研发者来讲可能是个双刃剑。一方面生物标志物可以提高特异性，选择获益优势人群进行临床试验，避免被无效人群稀释，提高有效性，临床试验样本量也可以更小。但另一方面，它无疑缩窄了用药人群，增加了入组难度，并且多个具有同样靶点的药物竞争同一小的人群。对企业来讲，即使药物成功上市，可能收益会小于预期，并非企业所愿。而且此类药物往往必须伴随诊断试剂开发，相应带来的开发成本增加也需要考虑在内。3 讨论分子靶向药物研发蓬勃热烈，有一些成功上市的产品，对临床治疗也取得了一定改善，但实际并不像期望的那样成功。迄今为止，批准上市的靶向药物共 26 个，其中有 11 个为单抗，15 个为小分子化合物 7。但这些药物中鲜有像第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼那样在 CML 治疗上取得突破性进展。2011 年 ASCO 会议回顾了过去 5年来 9 个生物制品在 8 个不同的癌症中进行的 15 项关键研究结果，获得的 PFS 和 OS 的延长不过 2-3 个月，而且还伴随着昂贵的治疗费用和一定的毒性 8。有研究者开始质疑在肿瘤领域这么大的投入是否值当？分析起来，药物开发失败原因是多方面的，需要找到正确的靶点、正确的药物、正确的诊断试剂以及敏感的肿瘤，缺一不可。有时针对正确的靶点开发了错误的药物，有时则针对错误的靶点开发了正确的药物。有时临床试验的设计、研究人群的选择则决定了成败。比如同样针对 b-raf，索拉非尼针在黑色素瘤研究中并未取得成功，而 vemurafenib 则证明了其有效性，获得 FDA 批准，因为其关键性试验中进行了病人的筛选。同样针对 EGFR，吉非替尼在 NSCLC 研究(ISEL)中未证实生存获益，而厄洛替尼则在 BR21 研究中获得了成功。吉非替尼在后来的 IPASS 研究中，选择亚组分析中更有效的人群-腺癌、非吸烟患者进行，结果取得成功。最终发现，EGFR 突变是影响疗效的关键预后因子，因为上述人群中存在高的 EGFR 突变率导致了目前的结果。2011 年最值得关注的产品 Xalkori (crizotinib;Pfizer)，也正是由于在早期试验中即开始选择 ALK 阳性的 NSCLC 进行临床试验，才迅速取得了成功。这些成功案例无疑将对于靶向药物的早期临床研究策略和设计产生重要影响。然而，靶点的发现有赖于基础生物学知识的进展。目前发现的细胞信号传导途径中的靶点有数百种，已经确定和临床疗效相关的生物标志物毕竟有限，也不是所有药物都能有 Crizotinib 的运气，因此首先在经过筛选的具有特定分子学特征的人群中进行临床试验尚不具有普遍性，但在早期阶段即开始收集生物样本进行生物标志物的探索研究似乎是较多被采用的策略。转化医学和模型模拟技术的发展也提供了这种可能。在基础生物学复杂条件尚不清楚的情况下过早开发了药物，可能使得我们不能选择最有可能从治疗中获益的人群致使研究失败。抗血管生成药物从 1970 年代提出理论以来研究了很久，也期待了很久，成功的产品却不多。临床前观察到高的活性，临床上观察到一些疗效突出的病例，但往往大型 III 期结果让人失望。针对同样靶点药物在同一治疗领域，有的成功，有的失败。例如，目前抗血管生药物肺癌领域仅有贝伐单抗取得成功。索拉非尼在肝癌、肾癌领域取得成功，但在其它领域却坏消息频传，舒尼替尼、凡德他尼等也是如此。这提示并非所有肿瘤血管都一样，且不同肿瘤的肿瘤内皮细胞也存在分子差异。也有可能是因为尚未找到有效的生物标志物，未能筛选出获益优势人群，总体疗效结果被无效人群稀释了。总之，针对 VEGF 靶点的药物似乎还有很长的路要走。4 结语在过去十年里，抗肿瘤药物成为创新药研究最为活跃的领域。各大制药企业大举进军肿瘤领域，以至于该领域的竞争陡然间变得前所未有激烈，所面临的环境和十年前大不相同。分子靶向药物研发“爆炸式”的增长，至少有数百个药物正在研发中，可以想象在未来 5-10 年市场将相当拥挤。如果盘点一下国内外当前正在进行 II/III 期研究的肿瘤药物数量，估计各个领域现有的存货，要至少 20 年才用得完。比预期更多的竞争可能导致市场份额低于预期。而且因为竞争临床试验病例入组更难；因为要求证实生存获益，试验实施周期更长；因为新的药物不断上市，标准治疗更改，购买对照药的费用更加昂贵，这些都会增加开发的成本，利润空间进一步缩小。新药价格过于昂贵，医疗财政支出负担加大，政府可能进行干预医保报销，进行价格调控；管理部门可能提高技术门槛，避免过多的无差别的同类药物重复申报，来自国家的资助也会减少。以上种种商业因素、临