血液病侵袭性真菌感染诊治研究进展

血液病合并侵袭性真菌感染诊治研究进展,目录,1、血液病合并IFI概述2、临床指南3、IFI治疗策略4、临床研究和药物对比5、小结,IFI的定义,侵袭性真菌感染（Invasive fungal infection，IFI）： 1、疾病一开始就侵犯深部组织器官 2、或病变从局部开始进一步发展，侵犯各脏器、组织形成感染灶 3、甚至引起真菌性败血症,系统性真菌感染高危者,IFI的病原菌,1、念珠菌属2、曲霉菌属3、镰孢霉菌属4、毛霉菌属5、隐球菌属,曲霉菌属 念珠菌属 镰刀菌属 足放线菌属,TRANSNET数据库 - 造血干细胞移植并发IFI的前瞻性研究：2001-2006,24 个中心 16390 HSCT: 异体 41% 自体 59% 998 被证实/可能 IFI,43%,28%,8%,15%,58%,56%,58%,52%,IFI 1年累及发生率/1000 HSCT同种异体移植 86 - 符合有关 74, 另外 101自体移植 16 发病率趋于稳定 菌种趋于多元化 中位发病时间: IC 56d, IA 96d,Kontoyiannis M-1196 ICAAC 2007,念珠菌属致病特点,1、内源性条件致病菌；2、危险因素：CV置管、广谱抗生素及糖皮应用、黏膜炎、长期粒缺；3、白色念珠菌（50%）最多，其次为热带念珠菌（25%）；4、病死率达60%，常予菌血症后数天至数周内波及脏器。,曲霉菌属致病特点,1、广泛存在于自然界，通过皮损或呼吸道入侵；2、危险因素：长期粒缺、糖皮及免疫抑制剂应用、慢性GVHD；3、继发于细菌感染，肺部为主要受累器官；4、肺部X线显示浸润灶。,AML 患者HSCT后肺部曲菌感染,胸片：右上肺空洞，左侧胸水 胸部HRCT：右肺可见充气征和新月影,肺部曲霉菌感染典型影像学表现,Halo sign,Air crescent sign,镰孢霉菌属,1、危险因素：3W粒缺2、可在经验性抗真菌治疗过程中出现，目前缺乏有效治疗方法。,毛霉菌属,1、少见的机会性感染；2、恶性血液病化疗所致的中性粒细胞减少者，常通过呼吸道感染；3、多在1W内死亡。,隐球菌属,1、多为外源性感染，鸽粪中大量存在；2、主要感染脑及肺；3、主要菌种为新型隐球菌。,血液病合并IFI发病特点,1、接受化疗的白血病、淋巴瘤等恶性血液病患者IFI的发生率为10%，病死率为3060%；2、造血干细胞移植后为10%30%，病死率为5090%；,1.E yal R, Anat G, E lad G, et a,l An tifungal prophy lax is in cancer patients after ch emotherapy or hematopoietic stem - cell transp lan tation:systematic re iew and meta - analysisJ. JClinOnco, 2007, 25 ( 34):5471-5489.2.Upton A, K irbyKA, Carpen ter P, et a.l Invasive A spergillos is follow ing hematopo ietic cell transplan tat ion: outcomes and p rogn ost ic factors Associatedw ithmortality J. C lin Infect D is, 2007, 44 ( 4 ): 531- 540.3.Schwartz S, RuhnkeM, R ibaud P, et a.lImproved ou tcome in cen tralnervous systemaspergillos is, using voricon azole treatmen tJ. Blood,2005, 106 ( 8 ): 2641 -2645.,血液病合并IFI临床特点,1、化疗药物引起的粒缺和长期应用广谱抗生素为常见诱因；2、主要菌种为念珠菌属，以白色念珠菌最为常见；3、发热可能为惟一症状，容易被掩盖；4、呼吸系统常被累及，表现为呼吸困难。,IFI诊断步骤,诊断的三步走战略第一步：是否存在IFI易感因素；第二步：是否存在IFI相应临床表现，如发热、败血症、与IFI相关的器官损害等；第三步：是否有IFI的依据，如组织微生物培养结果、真菌感染的组织学变化、半乳甘露聚糖和或甘露聚糖试验检测呈阳性、血液中真菌脱氧核糖核酸（DNA）检测呈阳性等。,IFI诊断标准,血液病/ 恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（修订版）,IFI治疗策略,高危人群（如HSCT）未感染者,使用抗生素仍有持续发烧的高危人群可能的感染者,高度怀疑感染者（有症状但没有确诊依据）很可能的感染者,发展期疾病确证感染,预防,经验治疗,抢先治疗,确诊治疗,真菌感染的确定性增加,预防,在真菌感染高危患者中预先应用抗真菌治疗适应人群：1、接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者2、急性淋巴细胞白血病诱导阶段和粒细胞缺乏同时接受大剂量皮质激素患者者3、接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗的淋巴瘤患者4、出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者5、重症再生障碍性贫血患者,临床真菌感染的预防治疗建议,唐伟.血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的治疗J.世界临床药物,2008,29(9):522-528.,推荐用药：伊曲康唑：胃肠道和肝脏副作用较氟康唑稍重，但是抗菌谱广。氟康唑：只对白色念珠菌有效。推荐疗程：24周,临床研究：2004，Marr等报道, 在304 例造血干细胞移植患者中, 随机给予氟康唑或伊曲康唑作为预防性抗真菌治疗, 结果显示氟康唑组IFI的发生率为15%, 伊曲康唑组仅为7%。2005，Glasmacher等甚至认为, 目前预防性抗真菌治疗的药物只有伊曲康唑可选, 其他药物均不合适。2007，Cornely等观察了AML及MDS接受预防性抗真菌治疗，发现泊沙康唑疗效优于氟康唑和伊曲康唑。,1.Bow EJ, et al. Antifungal prophylaxis for severely neutropenic chemotherapy recipients: a meta analysis of randomized - controlled clinical trials. Cancer, 2002, 94 ( 12) : 3230- 32462. Marr KA, et al. Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis - related death in allogeneic marrow transplant recipients: long- term follow- up of a randomized, placebo - controlled trial. Blood, 2000, 96 ( 6) :2055- 20613.Cornely OA,Maertens J.et al.Posaconzale vs.fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia.N engl J Med,2007,354(4):348-359.,经验治疗,适应人群：在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热， 广谱抗生素治疗7 d无效者，或起初有效但3 7 d后再出现发热者，在积极寻找病因的同时, 可经验性应用抗真菌治疗。,一线用药:伊曲康唑：为主要药物，抗菌谱较广；两性霉素B：不良反应较多；氟康唑：由于曲霉菌和非白念珠菌感染比例增高，已不适合经验性治疗。二线用药: 伏立康唑卡泊芬净,临床研究：2007，ECCMID报告了关于经验性抗真菌治疗的荟萃分析结果，包含了25项临床试验、5803例随机入组患者，发现经验性治疗可降低IFI发生率（OR=0.21，95%CI: 0.070.61），但总体死亡率病位下降（OR=0.98，95%CI:0.531.81），两性霉素B和唑类药物比较发生率和死亡率均无显著差异。,抢先治疗,适应人群：倾向于有真菌感染征象（粒缺伴发热，经57d广谱抗生素治疗无效），但无确诊的微生物依据，CT扫描呈特异性或非特异性阳性改变，血清学检测指标呈阳性（半乳甘露聚糖试验、-1,3-D-葡聚糖试验或PCR法）的患者。推荐药物：伊曲康唑、两性霉素B，氟康唑、富力康唑、卡泊芬净,抢先治疗依据：HRCTBALGM-1,3-D-葡聚糖试验PCRMannan Ag，antimannan Ab,基于GM和HRCT的抢先治疗策略,高危血液病患者,OD 指数 2x=0.5,每日GM检测以及临床评估,5天原因不明粒缺发热、抗生素难治性发热、或者复发,胸部X片显示有新渗出或者有侵袭性曲霉菌感染表现,积极培养或显微镜找到霉菌,胸部CT及肺泡灌洗,广谱抗真菌治疗,继续监测无抗真菌治疗,胸部CT扫描（或加鼻窦CT）,侵袭性真菌病的特征“晕征”,非典型病变,正常,支气管镜检查与肺泡灌洗,Maertens et al.Clin Infect Dis 2005,136 例次,117 有发热,9 HRCT怀疑,19 无发热,82 退热,10 GM试验,19 例患者接受抢先抗真菌治疗16%,抢先治疗,Maertens et al.CID 2005,假如使用经验性治疗,136 例次,117 发热,30 持续发热,19 无发热,82 退热,11 原因不明复发,41 患者本应该接受抢先抗真菌治疗35%,Maertens et al.CID 2005,IFI最终发生率： 占总例次数的15% 占总患者数的24%,经验性治疗和抢先治疗在高危粒缺患者中应用对比：结果来自PREVERT的研究,对化疗开始第二天ATB最新诊断的发热患者随机分组,随机应用治疗策略从发热第4天至第14天,经验性治疗以发热为指征,抢先治疗以肺炎、休克、皮损引起的 IFI、鼻窦炎、眼眶炎、特异性脓肿、4级口腔黏膜炎、烟曲霉定植、或者一项GM Ag+为指征,Cordonnier et al.CID 2009,两组均根据每日的肌酐清除量选择使用两性霉素B（1mgkg/g）或者两性霉素B脂质体（3mgkg/g）,经验性治疗和抢先治疗在高危粒缺患者中应用对比(n=293),97.0%,95.0%,*2.7%,9.0%,100%,80%,60%,40%,20%,0%,20%,15%,10%,5%,0%,Empirical, n=150,Empirical, n=150,Pre-emptivel, n=143,Pre-emptivel, n=143,*p0.02,p=ns,Cordonnier et al.CID 2009,% of patients,% of patients,确诊治疗,适应人群：对于已确诊IFI 的患者病原菌明确。治疗原则：根据真菌种类、药物抗菌谱、价值/效能比及病人的具体情况选择用药。,疗效对比,唐伟.血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的治疗J.世界临床药物,2008,29(9):522-528.,唐伟.血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的治疗J.世界临床药物,2008,29(9):522-528.,联合治疗,合理的抗真菌联合用药方案有:特比萘芬和三唑类药物联用；两性霉素B 或氟康唑与5- FC 联合；两性霉素B 或三唑类与卡泊芬净联合；静脉和口服用药的联合治疗。,纪宇,黄晓军.关于血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则( 修订版) 治疗原则部分的解读J.临床药物治疗杂志,2008,6(1):14-17,37.,血液系统恶性肿瘤患者抗真菌药物的联合应用,唐伟.血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的治疗J.世界临床药物,2008,29(9):522-528.,临床研究和药物对比,国内抗深部真菌药发展历史,20世纪80年代前两性霉素B 50年代上市，不良反应较严重。20世纪80年代初酮康唑问世，疗效较差，严重肝毒性。80年代后期氟康唑取代酮康唑。2001年伊曲康唑注射液国内上市。2005年进口伏立康唑国内上市，美国辉瑞制药公司研制。2006年3月 汇邦灵（国产伏立康唑50mg 珠海亿邦）国内上市。2006年卡泊芬净、米卡芬净上市。,抗真菌药物分类,伏立康唑体外抗菌试验,1、伏立康唑对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲霉菌属真菌有杀菌作用。2、伏立康唑在体外对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属有杀菌作用。,*46%53%光滑念珠菌、51%克柔念珠菌和52%的烟曲霉伊曲康唑耐药。*27%的光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌、镰刀菌、放线菌对两性霉素B耐药。*镰刀菌、放线菌、隐球菌对卡泊芬净耐药。,R=耐药；SDD=剂量依赖性敏感；I=中度敏感；S=敏感,曲霉菌对伏立康唑敏感度,Scott L J,et al.Drugs.2007;67(2):269-298,99%,66-96%,100%,89-95%,100%,n=656,n=51,n=43,n=29,n=24,敏感率*(%),对烟曲霉的抗菌活性高达 99%,*敏感标准基于MIC1g/mL,两性霉素B为25-38%,伊曲康唑有36-45%,念珠菌对伏立康唑敏感度,Pfaller M A ,et al. J Clin Microbiol.2005;43:5848-5859.,98.6%,81.7%,87.1%,96.8%,83.2%,n=47584,n=8719,n=5643,n=5233,n=1996,白色念珠菌对伏立康唑的敏感率高达98,敏感率*(%),*测定标准基于CLSI M44-A