有容乃高：容量负荷与高血压相伴相行

有“容”乃高，容量负荷与高血压相伴相行,01,高容量负荷，老年高血压治疗挑战不能承受之重,02,容量负荷可作为老年高血压防治的有效切入点,03,ARB/HCTZ实现老年高血压患者降压减负获益,目录,CONTENTS,高血压高发而难控，老龄化社会“高”处不胜寒,老年高血压控制率低至7.6%3,每2位老年人就有1例高血压2,中国65岁老年人1：1.4亿,2016中国统计年鉴Gao Y, et al. PLoS ONE. 2013;8(6): e65938中华医学会老年医学分会 中国医师协会高血压专业委员会.中华高血压杂志 2014;22(7):620-628.,7成老年高血压患者存在靶器官损害,回顾性调查分析，纳入解放军总医院心血管中心(包括心内科、老年心血管研究所和老年心血管内科)，从1993年1月至2008年12月15年期间住院的老年(年龄60岁)高血压患者17 682例为研究对象，收集其临床资料进行回顾性分析，旨在分析老年高血压住院患者心、脑、肾和血管等主要靶器官的受损情况和特点,Cui H, et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2012 Apr;40(4):307-12.,老年高血压患者心脑血管事件的风险显著增加,一项亚太队列研究（n=425,325），评估老年高血压患者血压，年龄与卒中及心脏疾病发生风险之间的关系。,Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. J Hypertens. 2003;21(4):707716.,年龄、收缩压和卒中发生风险之间的相关性,年龄、收缩压和缺血性心脏病发生风险之间的相关性,Kelly TN, et al. Circulation. 2008;118:1558-1566.,前瞻性队列研究，中国30个省市自治区入选169577名年龄40岁的受试者，其中血压正常者122612名，接受治疗或未治疗的高血压患者46965名，研究高血压亚型与心血管事件的发病率和死亡率的关系,即使降压达标，高血压人群心血管危险仍远大于血压正常人群风险增高0.6-1.47倍）,单纯降压预防，CVD剩留风险仍高,临床实践需求促使趋势转变：寻求传统危险因素以外的新干预目标,多数疾病发生早期并无“警示”症状,危险因素评估工具并不完美，会遗漏部分危险人群,医疗资源分配，需基于一定“事件”,需要亚临床证据证实患者存在风险,需要寻找其他评估治疗有效性的途径,危险因素干预不能消除寻找“可视性”治疗目标的需求,研究趋势转变：寻求新干预目标,Stroke.2002;33(12):2916-2922,高容量负荷：老年高血压领域关注点,高容量负荷不但是血压升高的机制之一1，同时也是老年难治性高血压的重要原因之一2。,K/DOQI. Am J Kidney Dis. 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290.ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly. Am Soc Hypertens. 2011;5(4):259-352.,老年高血压治疗挑战， “容量”难脱干系,新型单片联合制剂治疗老年高血压中国专家共识写作组, 等.中华老年医学杂志. 2012;31(4):272-27. Wilbert SA et al. Journal of the American College of Cardiology 2011;57(20):2037-2114Yang L, et al. BMC Public Health. 2014 Sep 2;14:903. ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly. Am Soc Hypertens.2011;5(4):259-352.,多重危险并存,病理机制特殊1,2,钠负荷加重,大动脉弹性减退,RAS激活,压力感受器敏感性下降,老年高血压特殊病理机制和并存多重危险因素带来治疗挑战，但均与容量因素密切相关,临床多种因素导致老年高血压患者潜在高“容”危机,1,2,3,利尿剂治疗不充分,肾功能不全,摄盐过多,老年高血压患者存在容量负荷增高风险,ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly. Am Soc Hypertens.2011;5(4):259-352.中国医学前沿杂志（电子版）.2012，4（2）：31-38,中国老年人群面临潜在高“容”危机,牟建军等, 中华高血压杂志 2010;18(3):201-202.Li Y, et al.BMC Public Health. 2014,14:903-911Zhang L,et al.Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.,14-16,8-10,6,中国人群普遍高钠摄入1,老年患者利尿剂使用率低，治疗不充分2,利尿剂使用率仅6.1%,中国老年高血压患者血压未控制因素分析,中国中重度肾功能不全患者（eGFR60mL/min/1.73 m2）的平均年龄为63.6岁3,老年高血压患者血压控制不佳,临床现况不容乐观：高容量负荷的老年高血压患者，不规范用药影响获益,高容量负荷的老年高血压患者，利尿剂和ARB类等有效治疗药物应用率仅约6%,Li Y, et al.BMC Public Health. 2014,14:903-911,2010年10月-2011年4月在中国南方12个城市6个社区中心进行横断面调查，纳入10644例患者（平均年龄70.3岁），进行基础实验室检查和完成调查问卷，旨在了解高血压控制情况和相关因子。,01,高容量负荷，老年高血压治疗挑战不能承受之重,02,容量负荷作为老年高血压防治的有效切入点,03,ARB/HCTZ实现老年高血压患者降压减负获益,目录,CONTENTS,钠摄入量,钠排出量,细胞外液（ECF）容量,容量负荷,老年患者：肾脏滤过利钠物质生成肾内钠/钾ATP酶活性,老年患者全身和局部神经内分泌调节异常,肾血管阻力，有效肾血浆流量,RAS激活,肾小管钠重吸收,K/DOQI. Am J Kidney Dis. 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290新型单片联合制剂治疗老年高血压中国专家共识写作组.中华老年医学杂志. 2012;31(4):272-278.,老年患者高容量负荷机制明确：“钠+RAS”相关,容量负荷与年龄增高显著相关,体液容量、ECW/ICW的失衡与年龄密切相关,Tai et al. BMC Nephrology 2014, 15:189,一项回顾性、单中心队列研究2005-2009年纳入149例CKD患者，根据BIA检测细胞外体液容量将患者进行分层，研究期间评估血压、尿蛋白和肾功能等，平均随访1789天，肾脏不良结局定义为自基线肾小球滤过率(eGFR)降低50%或需行肾移植。旨在评估细胞外体液情况与肾脏结局相关性。主要研究结果：ECW/TBW 与高龄、男性、糖尿病、难治性高血压、肾功能不全、血清蛋白低水平、高尿蛋白和利尿剂使用频率相关。,容量负荷与收缩压、舒张压和脉压均显著相关,容量负荷（nECW)与收缩压、舒张压和脉压均显著相关；,2006-2008年在北医三院肾内科门诊随诊的肾功能3-5期CKD患者301例，用BIA方法测定身高标化的细胞外容量，以反映CKD患者容量负荷，观察容量负荷与血压的关系,张婧，等.中华高血压杂志,2010(9):850-854,Nongnuch A, et al. Kidney Int. 2015 Feb;87(2)452-7.,门诊血透患者透析后血压增高者有着更高的容量负荷，尤其ECW显著更高,低血压：血透前后血压降低20mmHg血压稳定：血透前后血压变化10-19mmHg高血压：血透前后血压增高 10mmHg,*P0.05,vs高血压,一项前瞻性研究纳入531例门诊血透患者，在透析期间用BIA评估患者细胞外液负荷，旨在评估体液状态对于透析相关高血压的影响。,血压增高者容量负荷更高,容量负荷与血压控制不佳显著相关,受试工作者曲线（ROC）显示：透析前容量负荷与血压控制不佳显著相关（0.66,95%CI 0.556-0.765,P=0.004)透析后容量负荷与血压控制不佳显著相关(0.617,95%CI 0.509-0.724,P=0.039),Xavier PS, et al. Nephron Extra . 2014;4:95-100,AUC:0.66AUC:0.617,一项回顾性横断面研究纳入205例慢性稳定性透析合并高血压患者，用BIA检测TBW来评估容量负荷水平，血压控制不佳定义为140/90mmHg，旨在探索容量负荷最佳截点以评估透析合并高血压患者的血压控制情况。研究结果：受试者操作特征曲线的曲线下面积显示透析前体液负荷为1.4L时敏感性为69%，特异性为67%,容量负荷是心、肾终末事件的关键影响因素,容量负荷增高，肾脏疾病进展风险增高0.94-2.09倍，心血管风险增高4.81-12.63倍容量负荷+血压增高，肾脏疾病进展风险增高1.82-5.12倍，心血管风险增高4.2-12.48倍而仅血压增高，临床心肾风险增高低于容量负荷增高者,Hung SC et al, J Am Heart Assoc. 2015; 5;4(5).,模型1：校正年龄和性别模型2：校正年龄、性别、心血管疾病、糖尿病、SBP和使用ACEI/ARB模型3：校正年龄、性别、心血管疾病、糖尿病、SBP、使用ACEI/ARB、eGFR和尿蛋白比截点0.5,*P0.05P0.001,一项前瞻性队列研究，纳入338例3-5期CKD患者，平均随访2.1年，用生物电阻抗检测来评估多余水分量（OH）指数，并将研究人群按是否存在体液负荷进行分层，研究血压和容量负荷对心、肾终末事件的影响情况。主要终点eGFR降低50%或ESRD，次要终点包括心血管发病率和致死率的复合终点。研究中44.6%患者达到主要研究终点，21%进展到ESRD。,一项前瞻性队列研究，纳入338例3-5级CKD患者，平均随访2.1年，用生物电阻抗检测来评估多余水分量（OH）指数，并将研究人群按是否存在体液负荷进行分层，研究血压和容量负荷对心、肾终末事件的影响情况。主要终点eGFR降低50%或ESRD，次要终点包括心血管发病率和致死率的复合终点。研究中44.6%患者达到主要研究终点，21%进展到ESRD。,Hung SC et al, J Am Heart Assoc. 2015; 5;4(5).,体液负荷与肾脏疾病进展显著相关（P0.001)合并高血压进一步增高风险,容量负荷升高与肾脏疾病进展显著相关，患者生存率降低,容量负荷与患者心血管结局呈正相关,Hung SC et al, J Am Heart Assoc. 2015; 5;4(5).,体液高负荷患者心血管事件发生率为32%，显著高于无体液负荷组14.1%（P0.001)，提示体液负荷与心血管结局显著相关（P0.001),一项前瞻性队列研究，纳入338例3-5级CKD患者，平均随访2.1年，用生物电阻抗检测来评估多余水分量（OH）指数，并将研究人群按是否存在体液负荷进行分层，研究血压和容量负荷对心、肾终末事件的影响情况。主要终点eGFR降低50%或ESRD，次要终点包括心血管发病率和致死率的复合终点。研究中44.6%患者达到主要研究终点，21%进展到ESRD。,从“钠”入手的容量干预实现老年性高血压患者显著获益,Appel LJ et al. Arch Intern Med. 2001; 12;161(5):685-93.,一项针对老年性高血压的随机对照研究，纳入681个老年高血压病例。研究2年内限盐组和普通组的患者终点事件发生率。限盐措施使SBP和DBP分别降低4.3mmHg和2mmHg,随访期间限盐组主要终点事件发生率为59%，而对照组为73%（相对HR=0.68，P0.001)。,随访期间限盐组主要终点事件发生率为59%，而对照组为73%（HR=0.68，P0.001)。提示限盐措施是老年性高血压的有效独立防治措施。,从“钠” 入手的容量干预方案极具成本效益,Webb M,et al. BMJ. 2017;356:i6699,一项全球性建模研究，共有183个国家参与，仿照英国 “柔性调节”的国家政策包括有针对性的产业协议、政府监督和公共教育，以减少人群钠的摄入量。对10年间钠摄入量减少达到10%、30%、0.5克/天和1.5克/天等情况进行了评估，并分析了全球钠摄入量、血压水平、钠对血压的影响、血压对心血管疾病的影响，以及2010年各国家心血管疾病的发病率。主要结局指标为成本效益比值，该比值通过10年期间每DALY节约了美元兑换调整后的购买力（相当于特定国家的购买力为多少美元）来评估。,成本效益的标准阈值： 3人均GDP高成本效益： 1人均GDP,全球10年间各国钠摄入量减少10%预计每年可以避免约580万心血管疾病相关的DALYs99.6%国家成本效益比值1人均GDP2013-2020年，慢病预防和控制计划中最主要的目标：降低钠摄入。2009 年高血压被纳入社区公共卫生服务范畴,Lonn E. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2001;10:497-508,属于疾病进程因果链的一环或与结局/常见发病因素相关治疗干预对替代终点有直接影响干预对硬终点的影响贯穿疾病全程, 相符 不相符 相符 不相符 相符 不相符 相符 不相符,容量负荷作高血压防治替代终点,有效替代终点模型,基于替代终点研究：容量负荷是高血压防治的有效切入点,01,高容量负荷，老年高血压治疗挑战不能承受之重,02,容量负荷可作为老年高血压防治的有效的切入点,03,ARB/HCTZ实现老年高血压患者降压减负获益,目录,CONTENTS,高容量负荷应尽早给予关注和干预,UMHS Chronic Kidney Disease Guideline, March 2014,美国UMHS CKD指南指出：当患者出现少尿、肾病综合征、肝病或伴发心衰时会出现明显的高血容量症，而事实上，患者早在慢性肾病G3a期时即可出现亚临床容量扩张。无论高血容量症的病因是什么，均应重视利尿剂的治疗。,UMHS：密西根大学健康系统；CKD：慢性肾病,溯源机制，小剂量噻嗪类利尿剂+ARB可实现降压减负,小剂量噻嗪类利尿剂,ARB,钠负荷,体内总的可交换钠水平,血管壁对AngII的收缩反应性,钠在动脉壁中的含量,可显著降压效应,阻断AngII 1型受体,协同水钠负荷 / 血压,扩张外周血管,抑制醛固酮释放钠排出,梁瑞，张新军. 华西医学 2015; 30(8):1562-1566.新型单片联合制剂治疗老年高血压中国专家共识写作组.中华老年医学杂志. 2012;31(4):272-278.,针对老年高血压机制ARB/HCTZ SPC实现降压减负,新型单片联合制剂治疗老年高血压中国专家共识写作组等.中华高血压杂志 2012;20(4):325-330,RASI,噻嗪类,降低钠负荷,阻断RAS,减低,抑制,改善,改善,降低,动脉血管平滑肌张力,血管重构,动脉血管弹性,动脉顺应性,外周阻力,老年高血压病理机制特点,Ueda T, Kai H, Imaizumi T. Hypertens Res. 2012 Jul;35(7):708-714.,ARB+HCTZ减负及抑制RAAS实现倍增性降压效果,-16,-7,P0.001,前瞻性、随机化、开放标签、平行组、多中心研究纳入216例晨间高血压患者，随机分为氯沙坦50mg+HCTZ12.5mg组（n=109)和氯沙坦100mg高剂量组（n=107),均于早晨给药。主要疗效终点为晨间SBP和治疗3个月的血压达标率。结果联合治疗组（从150.3mmHg降至131.5mmHg，P0.001)和高剂量组晨间SBP均显著降低（从151mmHg降至142.5mmHg，P0.001),联合治疗组降低更显著（P0.001)，且联合治疗组血压达标率也较高剂量组更好(P0.05),66%,1/3,起始服用受体阻滞剂人群单药达标率,起始服用利尿剂降压亚组单药达标率,n=4595,n=2040,未达标,JAMA. 1998;279:1903-1907,66%,早期从“容”干预，实现老年高血压患者高达标率,系统回顾，入选10项临床研究，n=16164，60岁老年高血压患者，旨在评估受体阻滞剂与利尿剂对老年高血压患者心血管患病率和死亡率，全因死亡率的作用。结果利尿剂组2/3患者血压控制达标，而受体阻滞剂组不足1/3;此外，利尿剂在预防心血管事件方面也优于受体阻滞剂（OR=0.61,95%CI 0.51-0.72),致死性卒中（OR=0.67,95%CI 0.49-0.90)，CHD（OR=0.74,95%CI 0.64-0.85)，心血管死亡（OR=0.75,95%CI 0.64-0.87)和全因死亡（OR=0.86,95%CI 0.77-0.96).,血压降低幅度（mmHg）,一项多中心、前瞻性、单臂研究，共纳入225例 55岁的中国中重度高血压患者，经1周洗脱期后，给予厄贝沙坦 150mg/HCTZ 12.5mg治疗；在治疗第4周，第8周血压不达标者可加至厄贝沙坦 300mg/HCTZ 25mg，随访12周。,ARB+HCTZ强效减负降压：显著降低中重度老年高血压患者收缩压达27mmHg,Qi-Fang Huang et al. Drugs R D. Published online:20 April 2013,SBP相对于基线平均变化（mmHg）,N=140（ 年龄65岁）,一项多中心、前瞻性、开放性、单臂研究，经4-5周安慰剂洗脱期后，共纳入140例 65岁单药治疗血压控制不佳，且已中断治疗的患者，给予HCTZ 12.5mg 2周，厄贝沙坦 150mg/HCTZ 12.5mg 8 周；若第8周，SBP在120-179mmHg，给予厄贝沙坦 300mg/HCTZ 25mg 8周。,ARB+HCTZ强效减负降压：使单药治疗未达标老年患者收缩压下降达23mmHg,Cushman WC et al; Am J Geriatr Cardiol 2008;17:27-36,ARB+HCTZ强效减负降压：使单药治疗未达标患者