血脂异常和脂蛋白异常血症

,内 科 学,1,第二十三章 血脂异常和 脂蛋白异常血症,赵家军山东省立医院内分泌代谢科山东省内分泌代谢病临床医学中心山东省临床医学研究院内分泌代谢研究所,2,内容,血脂和脂蛋白概述病因和发病机制临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防和预后,3,一、血脂和脂蛋白概述,定义血脂、脂蛋白和载脂蛋白脂蛋白及其代谢血脂及其代谢分类,4,（一）定义,血脂异常（dyslipidemia）指血浆中脂质量和质的异常，通常指血浆中胆固醇和/或甘油三酯（TG）升高，也包括高密度脂蛋白胆固醇降低由于脂质不溶或微溶于水，在血浆中与蛋白质结合以脂蛋白的形式存在，血脂异常实际上表现为脂蛋白异常血症（dyslipoproteinemia）,5,（二）血脂、脂蛋白和载脂蛋白,血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称血浆脂蛋白是由蛋白质载脂蛋白（apoprotein，Apo）和甘油三酯、胆固醇、磷脂等组成的球形大分子复合物。血浆脂蛋白分为5大类载脂蛋白是脂蛋白中的蛋白质，在血浆中与脂质结合形成水溶性物质，成为转运脂类的载体，并参与酶活动的调节以及脂蛋白与细胞膜受体的识别和结合反应。已发现有20多种,6,脂蛋白示意图,7,脂蛋白的主要特性脂蛋白 主要来源 主要脂质 主要Apo 主要功能CM 肠道 饮食甘油三酯 B48,C,E 运送外源 甘油三酯到 外周组织VLDL 肝脏 肝脏甘油三酯 B100,CE 运送内源 甘油三酯到 外周组织LDL VLDL 胆固醇酯 B100 运送内源 分解代谢 胆固醇到 外周组织HDL 肝脏、肠道 胆固醇酯 A，C 逆向转运 胆固醇,8,1.脂蛋白及其代谢,脂蛋白有两条代谢途径： （一）外源性代谢途径：指饮食摄人的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程 （二）内源性代谢途径：是指由肝脏合成的VLDL转变为IDL和LDL，以及LDL被肝脏或其他器官代谢的过程此外，还有一个胆固醇逆转运途径，即HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏进行代谢再循环,9,外源性 - 途径 - 内源性,饮食中胆固醇,胆酸+胆固醇,甘油三酯脂酶,肝,周围组织游离胆固醇,脂蛋白脂酶,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,游离脂肪酸,肠,LDL,HDL,IDL,VLDL,乳糜微粒,乳糜微粒残余,10,1.脂蛋白及其代谢,乳糜微粒颗粒最大，密度最小，富含甘油三酯，Apo比例最小主要功能是把外源性甘油三酯运送到体内肝外组织,11,capillary CM mature CM hydrolyze TG in CM activated ApoC- ApoE LPL（activated （recognized of LPL ) by CMR recept) HDL CMR liver,return ApoC- ,乳糜微粒是运输外源甘油三酯的主要形式,intestine,Peripheral tissues,FA,12,1.脂蛋白及其代谢,极低密度脂蛋白（ VLDL ）颗粒比CM小，密度约为1，富含甘油三酯，含胆固醇、磷脂和Apo比例增大主要功能是把内源性甘油三酯运送到体内肝外组织，向外周组织提供胆固醇VLDL水平升高是冠心病的危险因素,13,LPL activated VLDL hydrolysis TG in VLDL ApoC- ApoE FA utilization ApoC-、cholesterol or storage lecithoid in extrahepatic tissues HDL IDL cholesterol ester LDL（rich of ester cholesterol),VLDL是运输内源性甘油三酯的主要形式,LIVER,Extrahepatic tissues,HL,14,1.脂蛋白及其代谢,低密度脂蛋白（ LDL ）颗粒比VLDL小，密度比VIDL高，胆固醇比例特别大主要功能是将胆固醇转运到肝外组织，为导致动脉粥样硬化的重要脂蛋白经过氧化或其它化学修饰后的LDL，具有更强的致动脉粥样硬化作用LDL分为LDL2和LDL3，其中LDL3为小而致密的LDL（sLDL）。由于小颗粒LDL容易进入动脉壁内，更易被氧化修饰，所以具有更强的致动脉粥样硬化作用。,15,LDLin blood LDL receptor in tissue,Recognized & binded by ApoB,E in LDL,entered into tissue,Lysosome,enzyme,cholesterol,fatty acid,ApoB、 E break down,VLDL,LDL是把肝内合成的胆固醇转运到肝外组织的主要形式,2/3 LDL受体代谢1/3巨噬、内皮细胞,肾上腺皮质、卵巢、睾丸,16,1.脂蛋白及其代谢,高密度脂蛋白（ HDL ）颗粒最小，密度最高，蛋白质和脂肪含量各半主要功能是将外周组织包括动脉壁在内的胆固醇转运到肝脏进行代谢，这一过程称为胆固醇的逆转运，可能是HDL抗动脉粥样硬化的主要机制HDL-C低水平是动脉粥样硬化和早发CVD风险的一个强烈、独立且呈负相关的预测因子,17,LCAT in bloodLiver HDL HDL in blood CH in HDL cell （ApoA、E、 （dishing） esterify C、D） （ CH、lecithoid， Peripheral tissues） ApoC、E ApoC- CM、VLDL HDL synthesized mature HDL in intestine （globular） C CE VLDL CM IDL taken by liver,残骸,CETP,HDL 是把肝外组织的胆固醇运送到肝脏并代谢的主要形式,18,2.血脂及其代谢,（1）胆固醇： 食物中的胆固醇（外源性）主要为游离胆固醇，在小肠腔内与磷脂、胆酸结合成微粒，在肠黏膜吸收后与长链脂肪酸结合形成胆固醇酯。大部分胆固醇酯形成CM，少量组成VLDL，经淋巴系统进入体循环。内源性胆固醇在肝和小肠黏膜由乙酸合成而来，碳水化合物、氨基酸、脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A是合成胆固醇的基质，合成过程受3羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶催化。循环中胆固醇的去路包括构成细胞膜，生成类固醇激素、维生素D、胆酸盐，储存于组织等。排入肠腔的胆固醇和胆酸盐可再吸收经肠肝循环回收肝脏再利用。未被吸收的胆固醇在小肠下段转化为类固醇随粪便排出,19,2.血脂及其代谢,(2)甘油三酯:外源性甘油三酯来自食物，消化、吸收后成为乳糜微粒的主要成分内源性甘油三酯主要由小肠（利用吸收的脂肪酸）和肝（利用乙酸和脂肪酸）合成，构成脂蛋白（主要是VLDL）后进入血液。血中的甘油三酯是机体恒定的能量来源，它在LPL作用下分解为FFA供肌细胞氧化或储存于脂肪组织。脂肪组织中的脂肪又可被脂肪酶水解为FFA和甘油，进入循环后供其他组织利用,20,（三）分类,表型分类基于是否继发于全身系统性疾病分类基因分类,21,1.表型分类（WHO，1970）,注: 示浓度升高; 示浓度正常; 示浓度降低,22,血脂异常的简易分型分 型 TC TG 相当于WHO表型*高胆固醇血症 IIa高甘油三酯血症 IV （I）混合性高脂血症 IIb（III，IV，V）注:*括弧内为少见类型,23,2.基于是否继发于全身系统性疾病分类：,分为原发性和继发性血脂异常两大类。继发性血脂异常可由全身系统性疾病所引起，也可由于应用某些药物所引起。原发性血脂异常占血脂异常的绝大多数，因遗传基因缺陷，或与环境因素相互作用引起。原发性和继发性血脂异常可同时存在,24,3.基因分类,相当一部分血脂异常患者存在一个或多个遗传基因缺陷，由基因缺陷所致的血脂异常有明显的遗传倾向，多具有家族聚集性，称为家族性脂蛋白异常血症，如家族性混合型高脂血症、家族性高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症等原因不明的称为散发性或多基因性脂蛋白异常血症,25,二、病因和发病机制,脂蛋白代谢过程极为复杂，不论何种病因，若引起脂质来源、脂蛋白合成、代谢过程关键酶异常或降解过程受体通路障碍等，均可能导致血脂异常,26,（一）原发性血脂异常,家族性脂蛋白异常血症基因缺陷所致某些突变基因已经阐明如家族性脂蛋白脂酶(LPL)缺乏症和家族性Apo C缺乏症可因为CM、VLDL降解障碍引起I型或V型脂蛋白异常血症家族性高胆固醇血症由于LDL受体缺陷影响LDL的分解代谢，家族性ApoB100缺陷症由于LDL结构异常影响与LDL受体的结合，二者主要表现为a型脂蛋白异常血症等,27,（一）原发性血脂异常,大多数原发性血脂异常原因不明多个基因与环境因素相互作用的结果环境因素包括不良的饮食习惯、体力活动不足、肥胖、年龄增加以及吸烟、酗酒等临床上血脂异常与肥胖症、高血压、糖耐量异常或糖尿病等疾病相伴发生，与胰岛素抵抗有关，称为代谢综合征血脂异常可能参与上述疾病的发病，至少是其危险因素，或与上述疾病有共同的遗传或环境基础,28,（二）继发性血脂异常,1全身系统性疾病 如糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、肝肾疾病、系统性红斑狼疮、骨髓瘤、过量饮酒等引起血脂异常2药物 如噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂等。长期大量使用糖皮质激素可促进脂肪分解、血浆TC和TG水平升高,29,三、临床表现,血脂异常可见于不同年龄、性别，患病率随年龄而增高,高胆固醇血症高峰在50-69岁，50岁以前男性高于女性，50岁以后女性高于男性某些家族性血脂异常可发生于婴幼儿多数血脂异常患者无任何症状和异常体征，而于常规血液生化检查时被发现,30,（一）黄色瘤、早发性角膜环和脂血症眼底改变,黄色瘤局限性皮肤隆起，颜色可为黄色、橘黄色或棕红色，多呈结节、斑块或丘疹形状，质地一般柔软，最常见的是眼睑周围扁平黄色瘤,31,（一）黄色瘤、早发性角膜环和脂血症眼底改变,早发性角膜环出现于40岁以下，多伴有血脂异常。严重的高甘油三酯血症可产生脂血症眼底改变,32,（二）动脉粥样硬化,脂质在血管内皮下沉积引起动脉粥样硬化引起早发性和进展迅速的心脑血管和周围血管病变某些家族性血脂异常可于青春期前发生冠心病，甚至心肌梗死,33,动脉粥样硬化引起的全身疾病表现,颈动脉粥样硬化,主动脉粥样硬化,内脏动脉粥样硬化,脑动脉粥样硬化,冠状动脉粥样硬化,下肢动脉粥样硬化,急性脑血管病,心绞痛心肌梗死缺血性心肌病,主动脉瘤,血管性痴呆,夹层动脉瘤,顽固性高血压肠系膜动脉血栓,间歇性跛行坏疽,急性脑血管病,主要累及大型弹力型动脉（如主动脉）和中型弹力型动脉（冠状动脉和脑动脉最多）,冠状动脉粥样硬化是动脉粥样硬化的最常见类型，是造成我国成年人死亡的头号杀手！,顾东风, Jiang He, 吴锡桂, 等. 中国成人主要死亡原因及其危险因素. 中国慢性病预防与控制 2006; 14(3):149-154.,34,（三）其它,严重的高胆固醇血症可出现游走性多关节炎严重的高甘油三酯血症（尤其超过10mmol/L）可引起急性胰腺炎,35,四、实验室检查,血脂异常是通过实验室检查而发现、诊断及分型的测定空腹（禁食1214小时）血浆或血清TC、TG、LDL-C和HDL-C抽血前的最后一餐应忌食高脂食物和禁酒,36,五、诊断与鉴别诊断,37,（一）诊断,详细询问病史，包括个人饮食和生活习惯、有无引起继发性血脂异常的相关疾病、引起血脂异常的药物应用史以及家族史体格检查须全面、系统，并注意有无黄色瘤、角膜环和脂血症眼底改变等首次发现血脂异常时应在24周内复查，若仍属异常，则可确立诊断从预防的角度出发，建议20岁以上的成年人至少每5年测定一次血脂，40岁以上男性和绝经期后女性每年进行血脂检查；对于缺血性心血管疾病及其高危人群，则应每36个月测量一次,38,（一）诊断,血脂检查的重点对象包括已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者；有高血压、糖尿病、肥胖、过量饮酒以及吸烟者；有冠心病或动脉粥样硬化家族史者，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化证据者；有皮肤黄色瘤者；有家族性高脂血症者。,39,（二）诊断标准,中国血脂水平分层标准【mmol/L(mg/dl)，2007年】,中国成人血脂异常防治指南（2007年）,（三）分类诊断,根据前述系统进行表型分类鉴别原发性和继发性血脂异常对原发性家族性脂蛋白异常血症可进行基因诊断,41,六、治疗,纠正血脂异常的目的在于降低缺血性心血管疾（冠心病和缺血性脑卒中）的患病率和死亡率。TC、LDL-C、TG和VLDL-C增高是冠心病的危险因素，其中以LDL-C最为重要，而HDL-C则被认为是冠心病的保护因素,42,血脂异常危险分层方案mmol/L(mg/dl),中国成人血脂异常防治指南（2007年）,43,心血管病主要危险因素,血脂异常（TC、LDL-C、TG）高血压（BP140/90mmHg或接受降压药物治疗）吸烟肥胖（BMI28Kg/m2）或中心性肥胖（腰围：男性95cm，女性90cm）低高密度脂蛋白胆固醇血症（HDL-C40mg/dl）早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属发生心肌梗死时55岁，一级女性亲属发病时65岁）年龄（男性45岁，女性55岁）男性HDL-C1.55mmol/L（60mg/d1）为负性危险因素，它的出现可抵消一个危险因素。,中国成人血脂异常防治指南（2007年）,44,危险分层,低危患者指10年内发生缺血性心血管病危险性5中危患者指l0年内发生缺血性心血管病危险性为510高危患者为冠心病或冠心病等危症，10年内发生冠心病的危险性为1015极高危患者指急性冠状动脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,中国成人血脂异常防治指南（2007年）,45,冠心病等危症,非冠心病者10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发缺血性心血管事件的危险大于15%有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化，包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如短暂性脑缺血）等糖尿病有多种危险因素其发生主要冠状动脉事件的危险相当于已确立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险大于20。,中国成人血脂异常防治指南（2007年）,46,血脂异常患者开始治疗标准值及目标值目标值 mmol/L(mg/dl),中国成人血脂异常防治指南（2007年）,47,（一）治疗原则,1继发性血脂异常应以治疗原发病为主 如糖尿病、甲状腺功能减退症经控制后，血脂有可能恢复正常。但是原发性和继发性血脂异常可能同时存在，如原发病治疗治愈或改善后，血脂异常仍然存在，考虑同时有原发性血脂异常，需给予治疗2治疗措施应是综合性的。生活方式干预是首要的基本的治疗措施，药物治疗需严格掌握指征，必要时考虑血浆净化疗法或外科治疗，基因治疗尚在探索之中3防治目标水平，治疗血脂异常最主要的目的在于防治缺血性心血管疾病,48,（二）生活方式干预,1医学营养治疗 为治疗血脂异常的基础，需长期坚持。根据血脂异常的程度、分型以及性别、年龄和劳动强度等制订食谱。饮食中减少饱和脂肪酸摄入(总热量的7%)和胆固醇摄入(200mg/d)，补充植物固醇（plant stanols，2g/d）和可溶性纤维(1025g/d)。2增加有规律的体力活动 控制体重，保持合适的BMI。3其他 戒烟、限盐、限制饮酒，禁烈性酒,49,（三）药物治疗,1常用调脂药物（1）HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）（2）苯氧芳酸类（贝特类）（3）烟酸类（4）胆酸螯合剂（树脂类）（5）肠道胆固醇吸收抑制剂（6）普罗布考（7）n-3脂肪酸制剂：n-3（-3）,50,（1）HMG-COA还原酶抑制剂（他汀类）,作用机制可竞争性与HMG-COA还原酶结合，抑制体内胆固醇的合成，加速LDL分解主要降低TC和LDL-C，一定程度上降低TG和VLDL，轻度升高HDL-C水平适应症：高胆固醇血症的首选药物，用于高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合性高脂血症,51,（1）HMG-COA还原酶抑制剂（他汀类）,洛伐他汀（lovastatin，美降之）10-80mg/d（常用20mg/d）辛伐他汀（simvastatin，舒降之）5-40mg/d（常用10mg/d）普伐他汀（pravastatin，普拉固）10-40mg/d（常用20mg/d）氟伐他汀（fluvastatin，来适可）10-40mg/d（常用20mg/d）阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥）1080mg/d（常用10mg/d）瑞舒伐他汀（rosuvastatin，可定）10-40mg/d（常用10mg/d）,阿托伐他汀可在任何时间服药外，其余均为每晚顿服,52,（1）HMG-COA还原酶抑制剂（他汀类）,常见的不良反应消化道症状(恶心、腹胀等）少见但严重的不良反应转氨酶升高( 2%)，多与合并用药有关，如贝特类药物、抗生素、抗癌药等若转氨酶在正常上线2-3 倍，建议降低药物剂量或停用并密切观察患者肝功肌病（1/1000），横纹肌溶解症（12/10万若与红霉素、环孢霉素、烟酸、及贝特类合用，则发生肌病危险性增加10%30%。他汀类不宜用于儿童、孕妇、哺乳期妇女,53,（2）苯氧芳酸类（贝特类）,作用机制激活过氧化体增殖物激活受体PPAR(peroxisome proliferator activated receptor)，刺激apoC、LPL、 apoAI等基因的表达，抑制ApoC基因表达，增强LPL的脂解活性主要降低TG、VLDL-C，在一定程度上降低TC和LDL-C，升高HDL-C适应证：高TG血症和以TG升高为主的混合性高脂血症,54,（2）苯氧芳酸类（贝特类）,非诺贝特（fenofibrate，力平脂）每次200mg(胶囊)或160mg(片)，1次/d；与餐同服，160mg片剂也可在其它时间服用苯扎贝特（benzafibrate, 必降脂，阿贝他）每次0.2g，3次/d；或缓释型0.4g，每晚1次吉非贝齐（gemfibrozil，吉非罗齐，诺衡），每次0.6g，3次/d，因副作用大，临床上已很少应用。,55,不良反应：主要为胃肠道：口干、食欲减退、大便次数增多偶见血清转氨酶、尿素氮或肌酐升高偶有肌炎、肌病和横纹肌溶解综合征加强抗凝药的作用，合用时抗凝药量宜减少1/31/2禁忌症：有胆囊病史，严重肝、肾功能全，原发性胆汁性肝硬化或不明原因的肝功能持续异常儿童、孕妇、哺乳期妇女忌用。,（2）苯氧芳酸类（贝特类）,56,（3）烟酸类,作用机制通过抑制cAMP的形成，降低甘油三酯酶活性，减少肝内VLDL合成，进而减少IDL和LDL，并抑制肝细胞利用辅酶A合成胆固醇。降低TC、TG、LDL-C，在一定程度上升高HDL-C适应证：高TG血症和以TG升高为主的混合性高脂血症,57,（3）烟酸类,烟酸（nicotinic acid，niacin）因出现面部潮红、胃肠不良反应较多，一般难以耐受，现多已不用烟酸缓释片：能显著改善药物耐受性及安全性，从低剂量开始，渐增至理想剂量，推荐剂量为12g，每晚一次用药阿昔莫司（acipimox，氧甲吡嗪）：烟酸衍生物，0.25g，每天13次，餐后口服，副作用较少，可改善葡萄糖耐量，不引起尿酸代谢变化,58,（4）胆酸螯合剂（树脂类）,作用机制属碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸不可逆结合，阻碍胆酸的肠肝循环，促使胆酸随粪便排出，阻断其TC的重吸收；上调肝细胞的LDL受体，加速由TC合成胆酸，增加血中LDL清除，降低TC和LDL-C主要降低TC,对高甘油三酯血症无效适应证：高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合性高脂血症,59,（4）胆酸螯合剂（树脂类）,考来烯胺（cholestyramine，消胆胺），常用口服剂量为每次4-5g，3-4次/d，总量不超过24g/d考来考来替哌（colestipol，降胆宁），口服每次4-5g，3次/d服药时从小剂量开始,60,（4）胆酸螯合剂（树脂类）,不良反应腹胀、恶心、呕吐、便秘，近年来应用微粒制剂，副作用减少可干扰叶酸、地高辛、华法令、甲状腺素、普罗布考（probucol）、他汀类、贝特类及脂溶性维生素的吸收,61,（5）肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布（Ezetimibe),作用机制口服后结合成依折麦布-葡萄醛甘酸，作用于小肠刷状缘，抑制TC和植物固醇吸收；促进肝脏LDL受体合成，加速LDL的清除主要降低血清TC 和LDL-C水平适应证：高TC血症和以TC升高为主的混合性高脂血症，单药或与他汀类联合治疗常用剂量为10mg，每天1次常见副作用为胃肠道反应、头痛及肌肉疼痛，有可能引起转氨酶升高,62,（6）普罗布考（丙丁酚）,渗入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢，阻碍肝内TC的乙酰乙酸酯生物合成，降低TC和LDL，同时也降低HDL适应证：高TC血症，尤其是纯合子型家族性高TC血症。每次0.5g，2-3次/d不良反应有胃肠道反应、头痛、眩晕等，偶见QT间期延长，为最严重的不良反应,63,（7） n-3脂肪酸（ Omega-3 fatty acids ）,作用机制海鱼油的主要成分，作用机制尚不清楚，可能与作用于PPARs并降低apoB分泌有关降低TG和轻度升高HDL-C，对TC和LDL-C无影响适应证：高TG血症和以TG升高为主的混合性高脂血症常用剂量为0.51g，每天3次口服鱼油腥味所致恶心、腹部不适是常见的不良反应，有出血倾向者禁用,64,2.调脂药物的选择,调脂治疗应在非药物治疗基础上选择用药血脂异常类型及程度；患者疾病种类、危险因子；药物的作用机理与副作用；调脂治疗的目标