社区慢性乙型肝炎防治指南解读

赵光斌专家介绍,赵光斌 四川省人民医院门诊部主任、社区医疗科主任、预防保健科主任、消化内科主任医师； 中华医学会全科医学分会常委、中国医师协会全科医师专委会委员、四川省医学会全科医学分会主任委员、四川省医师协会全科医师专科委员会主任委员、全国医学教育与教材建设指导委员会委员、中国社区健康协会内科医师专家组副组长、中华医学会科普学会委员。,1,乙型病毒性肝炎诊断与治疗进展,赵光斌 主任医师四川省医学科院四川省人民医院,2,讨论的内容,乙肝的概述乙肝的临床诊断乙肝的治疗预防乙肝母婴传播,3,病原学,乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒，入侵肝细胞，在肝细胞内形成共价闭合环状DNA（cccDNA）， cccDNA半衰期较长，很难从体内彻底清除。 HBV己发现有19个基因，在我国以C型和B型为主。,4,乙型肝炎流行病学,HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度有很大差异 慢性HBV携带者: 9300万(中国) 慢性乙肝患者: 2000万(中国) 1020%发展肝硬化 15%发展肝癌 全球每年死于HBV感染相关疾病约100万人 中国：约30万人/每年。,5,传播途径,HBV是血源传播性疾病，主要经血、母婴及性接触传播。血液传播：输血、血液制品、侵入性诊疗操作、不安全注射、其他如修脚、文身、扎耳孔、牙刷、剃须刀及医务人员工作中意外暴露；母婴传播：围产期感染、宫内感染、哺乳传播。随着乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白的应用，母婴传播己大为减少。性接触传播：无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。,6,自然史,HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素，在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和2530%将发展成慢性感染；而5岁以后感染者仅有510%发展为慢性感染。婴幼儿期HBV感染的自然史可划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期和再活动期。,7,HBV感染四期的特点,免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA2106IU/ml，血清ALT水平正常，肝组织学无明显损害。免疫清除期：HBV DNA2000IU/ml，ALT持续或间歇升高，肝组织中度或严重炎症坏死，肝纤维化进展快。非活动或低复制期：HBeAg阴性、抗HBe阳性、HBV DNA低于最低检测限、ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。再活动期： HBeAg阴性、抗HBe阳性、HBV DNA复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。,8,慢性HBV感染与肝硬化发生的关系,感染状态：免疫耐受期、非活动或低复制期发生肝硬化少，免疫清除期、再活动期肝硬化发生率高。病毒载量：肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关。ALT、HBeAg： HBeAg阳性，ALT升高肝硬化发生率高。嗜酒、合并HCV、HDV、HIV感染都增加肝硬化的发生。,9,慢性HBV感染与HCC发生的关系,非肝硬化患者较少发生HCC，肝硬化患者中HCC的年发生率为36%；HBV病毒载量与HCC呈正相关；年龄大、男性、HBeAg阳性、ALT水平高都是肝癌高发的危险因素。,10,乙肝疫苗预防,接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙肝疫苗接种对象是新生儿、婴幼儿、15岁以下未免疫人群和高危人群。 乙肝疫苗全程应接种三针，按照0、1、6个月程序。 接种的部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。,11,新生儿乙型肝炎疫苗预防,新生儿要求在出生后24小时内接种，越早越好。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后12小时注射100单位HBIG，同时在不同的部位接种乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗。可显著提高阻断母婴传播的效果。 新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接收HBsAg阳性母亲的哺乳。,12,成人乙肝疫苗接种,成年接种乙肝疫苗20g；免疫功能低下或无应答者应增加疫苗的剂量(60g)和针次。对完成3针免疫程序无应答者可再接种3针，如仍无应答可接种一针60g重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。,13,临床诊断,既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。 慢性HBV感染分为： 慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 携带者 隐匿性慢性乙型肝炎,14,慢性乙型肝炎,1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、 HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT升高，肝组织学有炎症改变。2. HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性、 HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，ALT升高，肝组织学有炎症改变。 根据病情可进一步分为轻度、中度和重度。,15,乙型肝炎肝硬化,代偿期肝硬化：有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等严重并发症。失代偿期肝硬化：患者有食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 上述两种肝硬化可再分为活动期或静止期。,16,HBV携带者,慢性HBV携带者：HBsAg、 HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。 慢性HBV携带者暂不需抗病毒治疗，但应36个月进行肝功、病毒学、AFP和影像学检查非活动性HBsAg携带者：HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测线，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示Knode肝炎活动指数（HAI）4或病变轻微。 非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行1次肝功、病毒学、AFP及肝脏超声显像检查。,17,隐匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg阴性，但血清和或肝组织中HBV DNA阳性，并有临床症状和体征。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBe和（或）抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙肝患者的血清标志物均为阴性，诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,18,CHB的分型发展及其演变,病理学时代早期（80年代以前）：慢迁肝（CPH）及慢活肝（CAH）;病理学时代后期（8090年代末）：慢性肝炎轻度、中度及重度;病原学时代（90年代末现在）：HBeAg阳性与HBeAg阴性慢性肝炎；总体趋势：从病理学分型发展到病原学分型；原因和意义：病因学治疗日益重要。,19,当前HBV相关肝衰竭的分型发展及其演变,ALF/SALF病例明显减少（因抗病毒治疗有效阻断了CHB的重症化过程）ACLF/CLF病例相对增多（现有的慢性肝病患者常因各种诱因发生急、慢性肝失代偿）HBV相关肝衰竭患者年龄上移（因年轻CHB患者减少且少有重症化过程）落后地区HBV相关肝衰竭发病率明显高于发达地区（因抗病毒治疗应用不多）,20,我国HBV相关肝衰竭患者分型构成比例,Liu C, Wang YM, et al. World J Gastroenterol. 2011, 17(25): 3054-3059.,2003年2月2009年12月 N=1066 ACLF及CLF在恢复后常呈肝硬化失代偿状态,21,我国肝衰竭主要临床类型的变迁,ACLF及CLF在恢复后常呈肝硬化失代偿状态,Liu C, Wang YM, et al. World J Gastroenterol. 2011, 17(25): 3054-3059.,22,生物化学检查,血清ALT和AST反映肝细胞损伤；血清胆红素与肝细胞坏死程度有关；血清白蛋白、凝血酶原时间反映肝脏合成功能；甲胎蛋白明显升高主要见于肝细胞肝癌，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，所以注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST 水平关系。,23,HBV血清学标志物,HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。 HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗； HBeAg阳性表示HBV活动性复制，抗-HBe阳性表示HBV无明显活动性复制，传染性弱； 抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作； 抗-HBcIgG阳性提示感染过HBV，无论病毒是否清除，此抗体多为阳性。,24,慢性乙型肝炎治疗总体目标,最大限度地长期抑制HBV的敏殖；减轻肝细胞炎症性坏死和肝纤维化；延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其他并发症的发生改善生活质量和延长存活时间。,25,慢乙肝的主要治疗措施,抗病毒治疗 抗炎、抗氧化保肝治疗 抗纤维化治疗 免疫调节治疗 抗病毒治疗是关健，只要有适应症，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,26,CHB治疗策略的演变（1）,对症治疗策略：抗炎保肝（九十年代以前） 有效原因：炎症发作通常为数周数月的自然 过程单药治疗策略：LAM与IFN-类（九十年代2005年） 依据：拉米夫定耐药后改用其他药治疗有效；单药优化策略（2005年 现在） NUCs单药耐药后序贯：指南已经否定 NUCs单药耐药后加药：指南推荐 。,27,CHB治疗策略的演变（2）,初始联合策略（2009年 现在） - NUCs + IFN-类：仍处于探索阶段 - 核苷类+核苷酸类：大多主张限定特殊人群（ 如可疑耐药史）广义优化（“大优化”）策略（2011年 现在） - 将单药优化与初始联合均纳入广义优化策略 范畴,28,乙肝抗病毒治疗适应症,1.HBeAg+CHB HBV DNA105拷贝/ml(204IU/ml), HBeAg-CHB HBV DNA104拷贝/ml(203IU/ml)； 2.ALT 2UIN,如用干拢素治疗，ALT应10UIN，血清总胆红素2ULN；3.ALT 2ULN，但肝组织学显示炎症活动度Knode HAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2。,29,慢乙肝抗病毒治疗适应症,4.对持续HBV DNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑抗病毒治疗：（1）对ALT大于ULN且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（ 40岁），应密切随访，最好进行肝活动检查：肝组织学显示Knodell HAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗。（3）动态观察病情发现脾脏增大者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。,30,乙肝肝硬化抗病毒治疗适应症,代偿期乙型肝炎肝硬化 （1）HBeAg阳性，HBV DNA104拷贝/ml； （2）HBeAg阴性，HBV DNA103拷贝/ml； （3）ALT正常或升高。失代偿乙型肝炎肝硬化 （1）不论ALT或AST是否升高； （2）只要能检出HBV DNA； 建议在知情同意的基础上及时应用核甘（酸）类似物抗病毒治疗。,31,抗HBV的主要药物,普通干拢素 IFN2a IFN2b IFN1bPEG-IFN PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b 应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉病症。,核甘（酸）类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替米夫定 替诺福韦酯,32,抗病毒药物,HBeAg（+）CHB患者 IFN、PEG-IFN 2a、 PEG-IFN 2b LAM、ADV、ETV、LdT、TDF。HBeAg（-）CHB患者 最好选用干扰素或耐药发生率低的核甘 （酸）类似物治疗。肝硬化患者 最好选用耐药率发生低的核甘(酸)类似物治疗。,33,药物剂量与疗程,干扰素 普通干扰素35MU：每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月；如有应答，疗程可延长至1年或更长。 PEG-IFN 2a：180g，每周1次,皮下注射, 疗程一年核甘酸类药物 拉米夫定100mg、阿德福韦酯10mg、替米夫定600mg、恩替卡韦0.5mg。 疗程： HBeAg(+)CHB患者至少2年; HBeAg(-)CBB患者至少2.5年，甚至更长，失代偿期肝硬化可能终生服药。,34,乙肝联合抗病毒治疗,目前对乙肝抗病毒治疗主张联合治疗，避免单药秩贯治疗 优化联合 初始联合 联合方法： 干扰素+拉米夫定或阿德福韦酯 拉米夫定、替米夫定、恩替卡韦+阿德福韦酯,35,优化治疗与联合治疗的关系,二者并不矛盾优化治疗是纲，联合治疗是目，纲举目张多数CHB治疗应选用单药优化治疗原则少数CHB治疗宜选用联合优化治疗原则单药优化治疗应为主流治疗策略联合优化治疗则为主要补充治疗策略,36,抗HBV治疗监测,生物化学指标：ALT、AST、胆红素、白蛋白、肾功、CK；病毒学标志物：HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能、AFP、免疫球蛋白及自抗体；肝脏、脾脏、门静脉；,37,干扰素的不良反应,流感样症候群：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛；一过性外周血细胞减少：白细胞（中性粒细胞）和血小板减少；精神异常：抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状自身免疫性疾病：甲状腺疾病、糖尿病、银屑病、白斑及类风湿关节炎；其他少见的不良反应：肾脏损害、心律失常、心肌病、缺血性心脏病,38,干扰素治疗的禁忌证,妊娠、精神病史、严重的抑郁症，癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、心脏病、甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、白细胞及血小板减少。,39,核甘(酸)类药物治疗副作用,核甘(酸)类药物总体安全性和耐受性良好,但少数病人可见严重不良反应： 肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解和乳酸中毒等，所以在疗中要监测血清肌酐、CK、和乳酸脱氢酶,40,核甘(酸)类似物治疗乙肝停药标准,HBeAg+ CHB: 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变；总疗程至少己达2年者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。HBeAg-CHB： 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变；且总疗程至少达到2年半者，可考虑停药；由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,41,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段,中国慢乙肝防治指南对核苷类似物长期治疗疗程的建议,完全应答者最短疗程：HBeAg阳性CHB者24 月；HBeAg阴性CHB者30 月,中国乙肝防治指南 2005版。,42,母婴传播途径,宫内感染,产时感染,产后感染,43,HBV 传播: 何时发生?,宫内感染少见 ( 7 log copies/mL,妊娠期后三个月使用安全性为B级的药物,Swati Sinha.Hepatology Research 2010; 40: 3148.,48,妊娠后期HBV携带者用LAM还是LdT?,LAM - 有循证医学证据 - 安全性记录良好，不用担心CK增高（相当于 LdT的1/3）LdT - 是明确的妊娠B级药物 - 更强效快速，耐药率更低 - CK问题不大：疗程短，孕妇活动少，用药