神经肌肉接头疾病

第十七章 神经-肌肉接头和肌肉疾病,Diseases of Neuromuscular Junction And Muscular Diseases,神经病学(第 7 版),1,概 述,2,神经-肌肉接头疾病 (neuromuscular junction, NMJ)是一组NMJ处传递功能障碍所引起的疾病 肌肉疾病:骨骼肌疾病,电冲动突触间化学传递,中枢,运动神经末梢,支配骨骼肌运动,NMJ,3,4,5,神经肌肉接头,6,运动单位是运动系统的最小单位,包括：脊髓和脑干的运动神经细胞的胞体、周围运动神经、神经肌肉接头和所支配的肌纤维,运动单位:一个运动神经元所支配的范围,7,NMJ传递是复杂的电化学过程,8,骨骼肌是机体运动&能量代谢的主要器官重量约占成人体重的30% -40%,供血量占心脏总输出量12%，耗氧量占全身耗氧量18%。（ 2% -3%、 20%、 30%）,肌纤维长10-15cm, 直径7100mm, 内含肌 浆,骨骼肌由纵向排列的肌纤维(肌细胞)组成 肌纤维为多核细胞, 呈圆柱状，外被肌膜 肌膜下纵向排列数百个细胞核,9,肌原纤维在肌纤维内平行排列, 由粗肌丝细肌丝组 成, 肌原纤维在纵轴上出现明区(I带)和暗区(A带), 两条Z线间为一个肌节 粗肌丝含肌球蛋白(myosin), 细肌丝含肌动蛋白(actin), 均为收缩蛋白, 前者固定于肌节的暗带(A带), 后者一 端固定于Z线, 另一端伸向暗带, Z线两侧仅含细肌丝, 称为明带(I带), 静息状态下, 细肌丝两端相距较远, 收 缩状态时Z线两侧细肌丝向暗带滑动, 使肌节缩短,10,骨骼肌由两型肌纤维构成：I型为红肌纤维又称慢缩肌纤维， 如躯干肌肉, II型为白肌纤维又称快缩 肌纤维。运动相关肌肉,11,12,神经-肌肉接头:突触前膜：突入肌纤维的神经末稍突触间隙突触后膜：肌膜的终板,13,神经-肌肉接头:突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡突触间隙ACh释放至突触后膜ACh与 (肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(AChR)结合,14,1.神经-肌肉接头病变的机制突触前膜病变造成ACh合成和释放障碍（肉毒杆菌中毒、高镁血症、氨基糖甙类药物、癌性类重症肌无力综合征）突触间隙中乙酰胆碱酯酶活性和含量异常（有机磷中毒）突触后膜AChR病变（重症肌无力、美洲箭毒）,15,产生AChR自身抗体,使AChR受损或减少,重症肌无力,肉毒杆菌中毒高镁血症,抑制胆碱酯酶活力,导致ACh作用过度延长,ACh合成&释放减少,有机磷中毒,Lambert-Eaton综合征氨基甙类药物,阻碍钙离子进入神经末梢,美洲箭毒素,与AChR结合,阻断ACh与AChR结合,肌无力,本组疾病发病机制涉及不同的环节,16,2. 肌肉肌病发病机制肌细胞膜电位异常：终板电位下降而引起肌膜去极化阻断 如：周期性瘫痪、强直性肌营养不良症、先天性肌强直症能量代谢障碍： 如：线粒体肌病、脂质代谢性肌病、糖原累积症肌细胞结构病变： 如：肌营养不良症、先天性肌病,17,临床症状,1、肌肉萎缩2、肌无力3、不耐受疲劳4、肌肥大与假肥大5、肌肉疼痛和肌压痛6、肌肉强直7、肌肉不自主运动（肌束颤动、肌纤维颤动、肌颤搐）,18,第一节 重症肌无力Myasthenia Gravis (MG),19,神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位 发生传递障碍的(transmission dysfunction) 获得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)定性,概念,20,部分&全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性 肌无力特点: 活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重,临床特征,概念,21,发病率8-2010万，患病率5010万，我国南方发病率较高。,流行病学特点,22,病因&发病机制,23,正常,MG,病因&发病机制,24,80%90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab, 其他肌无力患者通常(), 对MG有诊断意义,病因&发病机制,25,推测某些特定的遗传素质个体, 病毒&其他非 特异性因子感染胸腺, 导致“肌样细胞”表面 AChR构型改变, 刺激免疫系统产生AChR-Ab,10-20%的MG患者合并胸腺瘤, 约80%的MG患者 胸腺肥大, 淋巴滤泡增生，胸腺切除后70%患者症状改善或痊愈。,病因&发病机制,MG患者常合并其他自身免疫性疾病,26,胸腺：80%的MG患者胸腺重量增加, 淋巴 滤泡增生, 10-20%合并胸腺瘤。,病理,神经-肌肉接头：突触间隙加宽, 突触后膜皱摺变 浅且数量减少,免疫电镜下突触后膜崩解吧，其上 AChR明显减少，免疫复合物沉积,肌纤维：肌纤维本身变化不明显，慢性病变可见肌萎缩,27,MG患者可见任何年龄两个高峰：20-40岁 女性多于男性 40-60岁 男性多见，多合并胸 腺瘤诱因：感染、手术、精神创伤、妊娠等,临床表现,28,受累骨骼肌病态疲劳 肌肉连续收缩后出现严重无力甚至瘫痪，休息后减轻，肌无力于下午或傍晚因劳累后加重，晨起或休息后减轻，此波动现象称之为“晨轻暮重”,临床特征,29,上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累,2、受累肌的分布和表现,多以脑神经支配的肌肉最先受累首发症状：一侧或双侧眼外肌麻痹,30,皱纹减少, 表情淡漠，苦笑面容，闭眼&示齿无力,连续咀嚼困难, 进食经常中断,抬头困难、颈软、耸肩无力,2、受累肌的分布和表现,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音,四肢肌受累,近端无力为重（抬臂、梳头、上楼梯困难），腱反射及感觉正常,31,平滑肌&膀胱括约肌一般不受累,32,呼吸肌受累时出现咳嗽无力、呼吸困难，需呼吸机辅助通气，是致死主要原因。口咽肌无力和呼吸肌乏力者易发生危象。偶心肌受累可突然死亡,3、重症肌无力危象,诱发因素：肺部感染&手术(胸腺切除术) 精神紧张&全身疾病可加重症状,10%MG患者出现危象。,33,4、重症肌无力重要的临床特征： 胆碱酯酶抑制剂治疗有效,5、病程特点：起病隐匿、整个病程有波动， 缓解与复发交替，迁延数年至数十 年，靠药物维持。,34,1.成年型（ Osserman分型）,经2年从型、A型发展为型,型: 眼肌型,A型: 轻度全身型,B型: 中度全身型,型:急性重症型,型: 迟发重症型,临床分型,型：肌萎缩型,肌无力伴肌萎缩,35,型: 占15%20%, 仅眼外肌受累，上睑下垂、复视。,A型: 30%, 累及眼、面、四肢肌肉、多可自理，无明显咽喉肌受累。,B型: 25%, 四肢肌群受累明显，除伴有眼外肌麻痹外，还有较明显的咽喉肌无力症状，说话含糊、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力，但呼吸机受累不明显。,型: 约10%，常合并胸腺瘤，预后差。,型: 15%, 急性起病，数周累及延髓肌、呼吸肌，肌无力严重，有重症肌无力危象，需气管切开, 死亡率较高,临床分型,36,.儿童型占我国,新生儿型,先天性肌无力综合征,临床分型,.少年型,岁后发病，多眼外肌麻痹,37,辅助检查,1. 血、尿、脑脊液检查正常。常规肌电图检查基本正常。神经传导速度正常。,38,应在停用新斯的明小时后以低频（3Hz5Hz ）和高频（10Hz以上） 重复刺激尺神经、正中神经和副神经等运动神经。MG典型改变：动作电位波幅第5波比第1波在低频刺激时递减10%以上或高频刺激时递减30%以上，90%的全身型MG低频刺激为阳性，且与病情轻重相关。,2. 重复神经电刺激（常用有确诊价值的检查方法）,低频波幅递减(5HZ, 右面神经),39,辅助检查,3. 单纤维肌电图检查：同一运动单位内肌纤维产生动作电位时间延长,40,4. AChR-Ab滴度的检测,对重症肌无力患者诊断具有特征性意义 85%以上的全身型MG患者血清中AChR-Ab 滴度增高 但眼肌型患者AChR-Ab升高可不明显，且抗 体水平可与临床状况不平行,辅助检查,41,可发现胸腺瘤，增生和肥大,辅助检查,5. 胸腺CT、MRI检查,42,5%MG患者有甲亢，表现T3、T4升高。,辅助检查,6. 其他检查,43,诊断,主要侵犯骨骼肌，受累肌肉分布与某一运动神经受损后出现肌无力不符合,44,尺侧腕屈肌麻痹, 桡侧腕屈肌使手向桡侧偏斜,1. 典型症状-手指精细动作不能,伸肌过度收缩手指基底关节过伸, 末节屈曲,小鱼际平坦, 骨间肌萎缩, 小指外展位, 各指精细动作丧失, 45指不能伸直(屈曲位)-爪形手,拇收肌麻痹, 拇展肌使拇指外展,尺神经受损,45,2. 感觉障碍,尺神经受损,46,诊断,症状的波动性、晨轻暮重,受累肌活动后易疲劳，短期休息或胆碱酯酶抑制剂治疗好转是MG特征性表现,药物试验、肌电图、免疫学、胸腺CT、MRI、 自身免疫疾病,47,疲劳试验(Jolly试验),重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重,诊断,疲劳试验: 持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后肌力改善,疲劳试验: 双臂持续平举后出现上臂下垂,48,新斯的明0.51mg肌注, 20min 后 肌无力症状明显减轻为阳性,新斯的明(neostigmine)试验,注射前,注射后,阿托品0.5mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻&恶心等毒蕈碱样反应,抗胆碱酯酶药物试验,诊断,49,腾喜龙10mg注射用水稀释至1ml, i.v注射 2mg, 观察20秒，如无出汗、唾液增多，再i.v 注射8mg 60s内肌力改善为(+), 持续约10min后又恢复原状,抗胆碱酯酶药物试验,依酚氯铵 （腾喜龙 tensilon) 试验,诊断,50,(1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点,鉴别诊断,51,肉毒杆菌作用在突触前膜阻碍了神经-肌肉接头的传递功能，表现对称性脑神经损害和骨骼肌瘫痪。多有肉毒杆菌中毒的流行病学史 新斯的明&腾喜龙试验阴性,(2) 肉毒杆菌中毒,鉴别诊断,52,多隐匿起病，症状无波动，病情渐加重，肌萎缩明显，血肌酶明显增高新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效,鉴别诊断,(3)肌营养不良症,53,多伴其他神经定位体征，病情进行性加重，无波动疲劳试验和新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药无效,鉴别诊断,(4)延髓麻痹,54,四肢近端肌无力，多伴肌肉压痛，症状无波动，病情渐加重，血肌酶明显增高新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效,鉴别诊断,(5)多发性肌炎,55,胸部CT(纵隔窗),胸腺瘤,治疗,1. 胸腺治疗,56,伴有胸腺肥大和高AChR抗体效价者伴胸腺瘤的各型MG患者年轻女性全身型MG患者对抗胆碱酯酶药治疗不满意约70%患者术后症状可缓解或治愈,治疗,胸腺切除,病因治疗,胸腺放射治疗,57,1. 胆碱酯酶抑制剂,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60-120mg, 3-4次/d 吞咽困难可餐前30min服药，2h达高峰，作用 6-8h,不良反应小,溴新斯的明 15-30mg, 3-4次/d 可餐前15-30min服药，30-60分钟达高峰，作用 3-4h, 不良反应用阿托品对抗,小剂量开始，渐加量， 维持日常起居,药物治疗,58,抑制自身免疫反应，适用各种类型MG,冲击疗法、小剂量递增法,胃溃疡出血,血糖升高, Cushing综合征,骨质疏松,股骨头坏死，血压升高等,副作用,病因治疗,药物治疗,2. 肾上腺皮质激素,59,硫唑嘌呤(azathioprine),用皮质类固醇疗效不明显或不能耐受的可试用,不良反应：骨髓抑制, 周围血白细胞、血小板减少，脱发、出血性膀胱炎、肝、肾功能受损，应定期检查血象。,药物治疗,3.免疫抑制剂,病因治疗,环磷酰胺、环孢素A,60,氨基糖甙类抗生素(庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素)，奎宁, 奎尼丁,吗啡，安定 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英钠, 锂盐, 四环素&可加重症状,4.禁用和慎用药物,61,治疗,免疫球蛋白,血浆置换,62,抗胆碱酯酶药量不足引起肺感染&大手术(包括胸腺切除术)后常可发生呼吸肌无力、构音障碍&吞咽困难患者易吸入 口腔分泌物导致危象,肌无力危象,最常见, 约1%MG患者出现 腾喜龙试验可证实,治疗,危象的处理,突然发生严重呼吸困难 甚至危及生命,63,出现肌束震颤&毒蕈碱样反应 可伴苍白, 多汗, 恶心, 呕吐, 流涎, 腹绞痛 &瞳孔缩小,胆碱能危象,应立即停