恶性淋巴瘤的研究

恶性淋巴瘤分类研究进展,泰山医学院附属医院肿瘤科张本华,1,定义,恶性淋巴瘤（malignant lymphoma ML）是来源于淋巴网状组织与免疫关系密切的恶性肿瘤；是一组高度异质性的肿瘤；主要发生于淋巴结，也可发生淋巴系统外的器官如肺脏、肝脏、胃肠道和中枢神经系统等。,2,2008年新的分类,2008年WHO发布新的分类，与2001年WHO分类比较，淋巴瘤的分类更频繁复杂了。除了霍奇金淋巴瘤、组织细胞肿瘤、树突状细胞肿瘤、肥大细胞增生性疾病外，仅非霍奇金氏淋巴瘤就分为60多个类型。这对血液病理学家和肿瘤血液科临床医师来说，如何正确的诊断和治疗淋巴瘤，是一个新挑战。,3,分类依据,是形态学免疫组织化学分子生物学,4,回顾淋巴瘤研究的历史，早年对非霍奇金淋巴瘤的认识和分类非常简单，基本框架为： 结节型淋巴瘤(巨滤泡性淋巴瘤) 弥漫型淋巴瘤 小细胞性(淋巴细胞性淋巴瘤) 大细胞性(淋巴母细胞瘤),5,霍奇金病的组织学分型（Rye会议，1966）,6,非霍奇金淋巴瘤的组织学分类（Rappaport，1966）,7,功能分类（Lukes 和Collins,1975）,U细胞型、T细胞型、B细胞型；是依免疫学分型为基础，反映了对淋巴细胞功能及类型认识的进步；需要一定的设备和技术条件；,8,Kiel分类（德国，1978）,低度恶性 B 细胞型淋巴瘤：淋巴细胞性，淋巴浆细胞性，生发中心母/生发中心细胞性。 T 细胞型淋巴瘤：淋巴细胞性，小曲核细胞性，血管免疫母细胞淋巴结病样，区淋巴瘤，多形性小细胞性。 高度恶性 B 细胞型淋巴瘤：生发中心母细胞性，免疫母细胞性，大细胞 间变性，Burkitt淋巴瘤，淋巴母细胞性。 细胞型淋巴瘤：多形性大中型细胞性，免疫母细胞性，大细胞间变性，淋巴母细胞性。,9,非霍奇金淋巴瘤的国际工作分型(IWF，1982),恶性程度 病理组织学特点低度 A小淋巴细胞型(可伴浆细胞样改变) B滤泡性小裂细胞型 C滤泡性小裂细胞与大细胞混合型中度 D滤泡性大细胞型 E弥漫性小裂细胞型 F弥漫性小细胞与大细胞混合型 G弥漫性大细胞型 H免疫母细胞型高度 I淋巴母细胞型(曲折核或非曲折核) J小无裂细胞(Burkitt或非Burkitt淋巴瘤)其他 毛细胞型、皮肤T细胞型、髓外浆细胞瘤、不能分型,10,1982年以美国NCI牵头组织欧洲和美国多位病理学和临床专家讨论研究，提出了“恶性淋巴瘤工作分型”(Woring Formulation)，原意是各家分类体系很难比较其优劣，因此提出一个工作分型作为互相传译的工具。但自工作分型提出后，多数学者直接运用此一分型体系并沿用多年，对恶性淋巴瘤的统一命名和国际交流起到重大的推动作用。,11,“工作分型”虽然简单明了，易于掌握，但自1982年沿用十多年后，大多数学者认为它存存较大缺陷，既不能阐明细胞的来源(源自B细胞或T细胞)，又不能涵盖许多临床所见的病例。因此，以欧洲和美国专家为主(实际上也有少数亚洲学者参加)经过大系列病例研究和讨论，于1997年发表了“欧美改良分型”或称REAL分型(Revised European and American Lymphoma classification)。经过几年的临床试用趋于成熟后，于2001年由WHO发布了淋巴瘤2001年分型。,12,“欧美改良分型”(REAL分型,1997),惰性淋巴瘤（低危）滤泡性淋巴瘤（I、II级中危III级）结外边缘区B细胞淋巴瘤MALTomaB慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤结内边缘区B细胞淋巴瘤淋巴浆细胞性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤（中危）弥漫性大B淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤纵隔大B细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤（高危）Burkitts 淋巴瘤前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤其他淋巴瘤,13,REAL分型开始发布时，由于远比工作分型复杂，而且种类显著增多(非霍奇金淋巴瘤约30多种类型)，曾遭到不少临床医师的质疑或反对，认为如此复杂的分类，其可行性值得怀疑。至2001WHO正式发布时，特别是迄今经过约10年的临床应用实践，证明此分型系结合临床、形态学、表型和基因学特征，其所列的各个类型的确属于独特的不同疾病实体，各有其独特的临床规律并基本上有利于指导治疗，故已得到普遍的接受。,14,WHO 2008分型在2001年分型的基础上更加复杂化，类别几乎又翻了 番，应如们解读?临床可行性如何?是否能得到病理学家和临床医师的认可? 综观WHO2008分类，虽然类型几乎翻番，但整体上仍分为B细胞肿瘤、T细胞肿瘤和NK细胞肿瘤三大类。但在各类别中，又增加了许多亚型或变异型。以临床最常见的弥漫大B绑胞淋巴瘤来说，WHO2008分类又分出以下亚型：,15,原发于纵隔的弥漫大B细胞淋巴瘤 血管内弥漫大B细胞淋巴瘤 富含T细胞的弥漫大B细胞淋巴瘤 EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 渗出性弥漫大B细胞淋巴溜 原发性表皮弥漫大B细胞淋巴瘤 中枢神经原发性弥漫大B细胞淋巴瘤 慢性炎症相关弥漫大B细胞淋巴瘤 未分型B细胞淋巴瘤(向于弥漫大B型与Bukitt型之间) 等等。,16,如此复杂分型的可行性及合理性，也像REAL分型一样，应通过临床应用实践的检验。最为关键的是，这些众多的亚型或变异型，究竟仅仅是病理医师在诊断中发现的形态学变异，还是确有各自不同发展规律和治疗反应的Disease Entity。如果确属不同的Disease Entity，则不论多么繁复，分别列型就确有其必要。不同亚型是否属于不同的Disease Entity，最终决定于各亚型是否具有不同的基因异常。,17,目前初步研究认为，弥漫大B淋巴瘤(DLBCL)确实具有基因异质性。高达50%的DLBCL存在染色体易位，这些染色体易位可能各不相同。不同的体细胞基因突变可产生不同的融合基因。例如：原发于纵隔的DLBCL往往具有特异性的基因异常，如含有JAK2(9q16)和REL(2p16)位点的9q及2p染色体异常。目前对淋巴瘤的基因谱和分子信号研究还很不充分。可以预期，通过对淋巴瘤深入的基因组学研究，将为其亚型分类作出更清晰的了解。,18,WHO2008分类极可能确实反映了淋巴瘤不同的基因异常而区分的复杂分类。我们应该积极学习该新的分类体系，并积累资料，逐渐了解各不同型别的临床发展规律，为淋巴瘤的个体化治疗，从而提高总体疗效而努力探索。 我国淋巴瘤的另一特点，是T细胞淋巴瘤及NK细胞淋巴瘤所占比例高于西方同家，因此，对T细胞和NK细胞淋巴瘤的诊断与治疗应有更多的关注。过去，对T/NT细胞淋巴瘤的诊治缺乏经验，在NCCN的Guideline中全为空白，去年开始，已列入T细胞淋巴瘤的临床指南。本专辑主要讲解了B细胞淋巴瘤及相关疾病的治疗进展。读者在本专辑讨论的内容外，也应该关注T/NK细胞的研究进展。,19,2001年WHO淋巴瘤分类非霍奇金恶性淋巴瘤（NHL）,B细胞淋巴瘤1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL） 2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL） 4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL） 5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/- 绒毛状淋巴细胞（SMZL） 6、毛细胞白血病（HCL）,20,7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL） 8、MALT型节外边缘区B 细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 9、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤，+/- 单核细胞样B 细胞（MZL）10、滤泡淋巴瘤（FL）11、套细胞淋巴瘤（MCL）12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL）13、伯基特淋巴瘤（BL）,21,T/NK细胞淋巴瘤1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2、母细胞性NK细胞淋巴瘤3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）,22,8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞, 原发性皮肤型13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B细胞, 原发性全身型,23,霍奇金淋巴瘤（HL）分类1、结节性淋巴细胞为主HL2、经典型霍奇金淋巴瘤（1）、淋巴细胞为主型（LP）（2）、结节硬化型（NS）（3）、混合细胞型（MC）（4）、淋巴细胞消减型（LD）,24,2008年WHO淋巴瘤新分类,一、前驱肿瘤（PRECURSOR NEOPLASMS）1、母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤（BLASTIC PLASMACYTOID DENDRITIC CELL NEOPLASM），以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤。2、谱系未定的急性白血病（ACUTE LEUKEMIAS OF AMBIGUOUS LINEAGE）急性未分化白血病（ Acute undifferentiated leukaemia ，AUL)混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常（ Mixed phenotype acute leukaemia ，MPAL) (+/- recurrent genetic abnormalities),25,二、前驱淋巴性肿瘤（PRECURSOR LYMPHOID NEOPLASMS）1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型（B Lymphoblastic Leukaemia/Lymphoma, not otherwise specified）2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABL（B- lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABL）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged，（ B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged(ETV6-RUNX1)， （B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged (ETV6-RUNX1)）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hyperdiploidy）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hypodiploidy (Hypodiploid ALL)）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)，（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；p13.3); (E2A-PBX1;TCF3/PBX1)，（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(1;19)(q23；p13.3); (E2A-PBX1;TCF3/PBX1)） 3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma）,26,三、成熟B细胞淋巴瘤1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤2、B-前淋巴细胞性白血病3、脾边缘带淋巴瘤4、毛细胞白血病5、脾淋巴瘤/白血病，不能分类6、淋巴浆细胞淋巴瘤7、重链病8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤,27,9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤11、滤泡性淋巴瘤 胃肠道滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 “原位”滤泡性淋巴瘤12、结内边缘带B细胞淋巴瘤13、套细胞淋巴瘤,28,14、弥漫大B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型 T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤 老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤 脓胸相关淋巴瘤 慢性骨髓炎相关淋巴瘤 植入物相关淋巴瘤 原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤 淋巴瘤样肉芽肿 原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型 浆母细胞性淋巴瘤 原发渗漏性淋巴瘤 ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤,29,15、伯基特淋巴瘤16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,30,四、成熟T/NK细胞淋巴瘤1、T前淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4、侵袭性NK细胞白血病5、成人T细胞白血病/淋巴瘤6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童） 儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关） 种痘水疱病样淋巴瘤,31,7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型8、肠病相关T细胞淋巴瘤9、肝脾T细胞