胆道疾患演示课件

.,恶性肿瘤的放射治疗联合免疫治疗进展,广州20160603,.,William Bradley Coley ，M.D.,1890sFirst cancerVaccine developed,1960s-1997Adjuvants and immune regulatory agents,Lieping Chen,Ph.D.1997Antibody therapy,Steven Rosenberg ，M.D.1985 adoptive cell therapy ( eg,LAK、TIL、DC、CAR-T),2011年诺贝尔生理学或医学奖获,2013,2014,2015,肿瘤免疫治疗火热发展,James Allison,Ph.D.2015 荣膺“拉斯克奖”免疫疗法先驱,.,局部控制,新的肿瘤治疗模式？,多种手段综合治疗,放疗+手术（化疗，靶向）immunoradiation,or immunoradiotherapy 免疫放疗,.,联合治疗的机制临床研究进展问题与研究方向展望,主要内容,.,肿瘤发生发展是与机体免疫密切相关的过程：“3E”理论免疫编辑学说,肿瘤与免疫,Kim R1, Emi M, Tanabe K. Immunology. 2007 May;121(1):1-14.,.,肿瘤免疫编辑学说,Science 331.6024 (2011): 1565-1570.,.,抗PD-1抗体联合立体放射治疗能延长脑胶质瘤小鼠存活率,52天,J.Zeng et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys,vol.86,no.2,pp.343349,2013.,.,脑胶质瘤“治愈”后90天的小鼠与普通小鼠在体侧注射脑胶质瘤成瘤细胞后观察成瘤率,In situ vaccination,J.Zeng et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys,vol.86,no.2,pp.343349,2013.,.,局部放射治疗联合免疫制剂IL-2能增强小鼠肾腺癌的治疗效应,E. Younes, et al.,”Cellular Immunology,vol.165,no.2,pp.243 251, 1995.,.,放射治疗与IL-2联用效果优于两者的单一治疗增加放疗的剂量，不仅可以提高肿瘤照射部位的局控，也可以增加非照射部位的肿瘤控制300cGy后效应明显增加,结论：,E. Younes, et al.,”Cellular Immunology,vol.165,no.2,pp.243 251, 1995.,.,放疗后免疫异位效应,异位效应 abscopal effect,M. Z. Dewan et al., ”Clin Can Res,vol.15,no.17,pp.5379 5388, 2009,.,临床中“异位效应”,女性，33岁，皮肤恶性黑色素瘤患者,Durante M, Reppingen N and Held KD. Trends Mol Med. 2013; 19: 565-582,.,临床异位效应（abscopal effect）,Formenti SC et al. J Natl Cancer Inst. 2013; 105: 256-265.,胸腺癌患者 GM-CSF+放疗3.5Gy/10F,.,免疫放射联合理论基础,.,小结,放疗后机体肿瘤免疫活性变化复杂，其机制是多方面的2.“异位效应”是RT+IT协同作用的重要体现,.,联合治疗的机制临床研究进展问题与研究方向展望,主要内容,.,Lancet oncolRT+GM-CSFNatureRT+antiCTLA-4Annals of OncologyRT+Z-100Journal of Translational medicinepeptide vaccine,临床研究进展,.,转移性实体瘤；单药化疗或激素治疗至少3个不同位置的肿瘤选取两个部位照射35Gy/10F，d1-d14125 g/m/d，d7-d21,RT+GM-CSF,主要终点：异位效应发生次要终点：安全性和生存率,Encouse B Golden, et al Lancet Oncol 2015; 16: 795803 June 19, 2015 /10.1016/S1470-2045(15)00054-6,.,RT+GM-CSF,基线特征,Responder：11 ptsNon-responder：30 pts,Encouse B Golden, et al Lancet Oncol 2015; 16: 795803 June 19, 2015 /10.1016/S1470-2045(15)00054-6,.,NSCLC的远隔效应明显,Encouse B Golden, et al Lancet Oncol 2015; 16: 795803 June 19, 2015 /10.1016/S1470-2045(15)00054-6,.,RT+GM-CSF,8.33月 vs 20.98月HR 2.06, 95% CI 1.044.11,Encouse B Golden, et al Lancet Oncol 2015; 16: 795803 June 19, 2015 /10.1016/S1470-2045(15)00054-6,.,RT+GM-CSF,Encouse B Golden, et al Lancet Oncol 2015; 16: 795803 June 19, 2015 /10.1016/S1470-2045(15)00054-6,10.9 vs 6.74 p=0.010,9.71 vs 4.89P=0.037,外周血细胞差异,.,GM-CSF的抗肿瘤作用机制,由活化的免疫细胞及某些基质细胞分泌的蛋白质多肽类，可介导并调节免疫和炎症反应等。如：白细胞介素-2，肿瘤坏死因子，GM-CSF 等。,GM-CSF,.,2011年诺贝尔医学奖发现作为关键免疫调节的DC细胞,2011年10月03日，已故加拿大细胞生物学家拉尔夫斯坦曼（1943-2011.09.30）因发现“作为关键免疫应答调节物的DC细胞”而被授予本届诺贝尔医学奖。DC是机体最主要、抗原提呈能力最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始型T细胞（nave T）活化和增殖。因此，DC是特异性免疫应答的始动者。,.,GM-CSF的受体包括和两个亚单位 GM-CSF与其受体结合后，通过激活JAK/STAT,MAPK,PI3K信号通路及IKK复合物实现对NF-kB信号通路激活，调节DC细胞的生成。,GM-CSF激活信号分子调节DC生成,Lianne van de Laar . et al Blood.2012,119(15):83-93.,.,GM-CSF激活转录因子的活性和其他细胞内的效应蛋白通路，促进造血干细胞和不同阶段的DC细胞生成、分化、增殖。,Lianne van de Laar . et al Blood.2012,119(15):83-93.,GM-CSF激活分子信号调节DC生成,.,化疗后24h给予GM-CSF 500ug/d，连续4天,73%的结直肠癌患者体内循环DC细胞提高近给药前的3倍(5.8% vs.13.6%,p=0.0198)，其中化疗有效患者增长为原来的5倍(3.2%-14.5%,p0.001)。化疗有效者DC增加效应中维持了多个周期,Martinez, Ono, Planutiene et al. Cancer Cell International 2012, 12:2,GM-CSF可增加化疗患者DC数量,.,G. Solinas. et al J Leukoc Biol. 2009 Nov;86(5):1065-73.,M1型具有抗肿瘤作用，M2型具有促进肿瘤生长作用。单核细胞在GM-CSF作用下分化为M1型巨噬细胞，从而抑制肿瘤。,GM-CSF诱导M1型巨噬细胞的生成,.,GM-CSF 促进APC（DC、巨噬细胞）生成，促进表面MHC 类分子表达上调，增强其活性；通过非特异的免疫增强，实现细胞免疫和体液免疫的特异性免疫激活。,GM-CSF促进 APC 使得激活机体特异性免疫应答,.,GM-CSF：机体免疫能力的“基石”,PD1/PDL1,GM-CSF,.,GM-CSF：放疗远隔效应的“助燃剂”,放疗产生的凋亡/坏死的肿瘤细胞作为抗原，引发T细胞免疫应答，GM-CSF相当于“助燃剂”促进树突状细胞/M1型巨噬细胞增殖和活性，增强抗原提呈作用，放大机体特异性免疫效应。,.,Ipilimumab+RT,22 例患者 转移性黑色素瘤SBRT: 68 Gy/F，2F或3F4 周期 ipilimumab 在最后一次RT后35天给予,Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373,.,Ipilimumab+RT,反应率为18%,PFS和OS,Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373,.,Ipilimumab+RT,病人编号为PT-402出现了明显的“远处效应”,Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373,远隔效应发生率低？放疗导致恶性黑色素瘤细胞PD-L1表达升高 肿瘤微环境中的T细胞的耗竭,.,在黑色素瘤患者中，高表达PD-L1者进展很快并且死亡，并且不响应于联合免疫治疗和放射治疗,PD-L1黑色素瘤高表达是生存不良预后因子,Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373,.,Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期,动物实验证明RT+C4+P1可以有效的延长生存期,Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373,.,Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期,对于RT+anti-CTLA-4抵抗可以确定是由于PD-L1的高表达，可以被抗PD-L1抑制剂逆转,转录组分析肿瘤Res 499/177揭示PD-L1是前 0.2% 上调基因构成radiation +anti-CTLA4抵抗的特征基因组,Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373,.,Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期,对于RT+anti-CTLA-4抵抗可以确定是由于PD-L1的高表达，并且可以被抗PD-L1抑制剂逆转,Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373,.,249 IIB-IVA期宫颈鳞癌患者无淋巴结转移III期临床试验 双盲 随机安慰剂对照Z-100人结核杆菌热水提取物1.82.0Gy/F 5F/W铂类为基础的化疗 30-40mg/m2/W 如有需要,RT+Z-100,首要终点：os次要终点：无复发生存和毒性,T. Sugiyama1 et al Annals of Oncology 25: 10111017, 2014 25 February 2014,75.8%65.7%,.,RT+Z-100,Z-100 在单药和联合治疗组均改善了OS，验证其存在生存获益的潜能。,T. Sugiyama1 et al Annals of Oncology 25: 10111017, 2014 25 February 2014,.,peptide vaccine +CRT,11例HLA-A2402阳性期-期食管癌 CRT,联合治疗：5种多表位疫苗未化疗时每周1次至少8次2周期CF CDDP（d1，8） 5-FU（d1-5，8-12）RT：2.0Gy/F 共60Gy,X200 X400,HLA class1URLC10TTKKOC1VEGFR1VEGFR2HE,Hisae Iinuma1 et al Journal of Translational Medicine 2014, 12:84,.,peptide vaccine +CRT,URLC10显示最高CTL阳性率URLC10抗原特异性CD8+T细胞占总数的6.93%,Hisae Iinuma1 et al Journal of Translational Medicine 2014, 12:84,.,6例达到CR治疗结束后继续多表位疫苗维持治疗5例显示PD,peptide vaccine +CRT,期临床研究证明了多表位疫苗联合放化疗的安全性，证明了食管癌中放化疗后多肽特异性CTL的响应,Hisae Iinuma1 et al Journal of Translational Medicine 2014, 12:84,.,联合治疗的机制临床研究进展问题与研究方向展望,主要内容,.,大量临床前的实验进行了放射联合免疫治疗,放疗的剂量和时机,.,关键词 放疗时间窗 免疫系统,探索合适的放射治疗时间窗,在小鼠结肠癌，乳腺癌模型中,在RT后给予anti-CTLA-4免疫抑制剂的效果次于同步和先给予免疫抑制剂,放疗时机,免疫调节剂,照射,同步RT和aPD-L1单抗显示了最佳的抗肿瘤免疫，而且显示了长期的肿瘤控制,.,关键词 放疗剂量 免疫系统,探索合适的放射治疗剂量,肿瘤治疗的肿瘤砥柱。放射治疗对肿瘤微环境的改变包括细胞因子、肿瘤浸润T细胞（TIL）、细胞表面PD-L1表达水平的变化等,放疗剂量,肺癌中高剂量74 Gy VS 60Gy未产生生存获益,J.D. Bradley et al, Lancet Oncol. 16 (2015) 187199.,高剂量放疗抑制免疫调剂功能,Feifei Teng et Jinming Yu *Cancer Letters 365 (2015) 2329 /10.1016/j.canlet.2015.05.012,.,前列腺癌乳腺癌神经胶质瘤,2Gy*5次,IFN相关基因显著上调,单次10Gy,未观察到变化,M.H. Tsai, et al, Cancer Res. 67 (2007) 38453852.,关键词 放疗方式 免疫系统,探索合适的放疗分割方式,放疗分割放射的选择,.,单次放疗,小鼠乳腺癌和结肠癌肿瘤模型中,8Gy*3次,M.H. Tsai, J.A. Cook, et al Cancer Res. 67 (2007) 38453852.,远处效应,关键词 放疗剂量 免疫系统,探索合适的放射治疗方式,放疗剂量,.,SBRT ：大分割 且次数5次 脑肿瘤 肺肿瘤 肝肿瘤 骨肿瘤 更好的局部肿瘤控制率 大分割RT是联合治疗更好的选择,Feifei Teng et Jinming Yu *Cancer Letters 365 (2015) 2329 /10.1016/j.canlet.2015.05.012,关键词 放疗分割 免疫系统,探索合适的放射治疗分割方式,放疗分割方式,.,不同分割反射的肿瘤生长方式,照射(下肢)肿瘤生长曲线,未照射(上肢)肿瘤生长曲线,照射肿瘤生长未有明显差异,远位肿瘤生长存在明显差异8Gy*3优于20Gy照射组,(未发表数据),.,放疗剂量生物效应 肿瘤免疫原性 免疫细胞浸润 免疫源性细胞死亡（ICD） 效应T细胞/调节T细胞 细胞因子 ,放疗与肿瘤免疫,Suresh J. Haikerwal et al Cancer Letters 368 (2015) 198208,.,免疫调节剂的选择？,.,如