老年性贫血与慢性病贫血和营养不良性贫血

老年性贫血与慢性病贫血和营养不良性贫血,广州市第一人民医院老年科血液肿瘤病区朱志刚,1,老年性贫血与慢性病贫血,老年性贫血,2,老年性贫血与慢性病贫血,3,老年性贫血诊断标准,4,围术期贫血的诊断及分级,正常值*：男性12 g/dl，女性11 g/dl,推荐采用WHO标准1,1 Public Health Nutr 2009;12:444454.,5,老年性贫血诊断标准,6,7,老年性贫血流行病学,巴西,巴西圣保罗2010年一次SABE（健康、福利和老年化）调查研究发现，总计1256位调查者，平均年龄70.4岁。贫血诊断标准：女性 12 g/dL 男性 13 g/dL；贫血发生率7.7%,调查发现贫血主要与年龄的增加和慢性疾病有关。,Alsaeed AH调查1558例沙特阿拉伯老年人(超过60岁）,共有201例(12.9%)患有贫血：其中154例（9.9%）为中度，47例（3.1%）为重度。18%女性患有贫血，其中:中度13.9%，重度4.1%；男性贫血发生率5.06%，其中:中度3.87%，重度1.31%。,8,老年性贫血流行病学,9,10,11,12,老年性贫血病因学,常见因素,不明原因,非常见因素,1.IDA2.叶酸缺乏性贫血3.其他原因所致的贫血( 包括遗传性疾病),1.骨髓造血组织萎缩;2.红系爆式形成单位和红系集落形成单位随年龄增长；3.RBC生成储备能力下降；4.RBC生成调节异常；5.体内 水平升高；6.骨髓造血微环境异常；7.RBC中ATP、2,3-DPG水平较低。,1.慢性病贫血2.维生素 B12缺乏性贫血3.MDS,13,病例来源：徐州医学院附三院血液科2004.8-2010.3收治的老年贫血患者。年龄：60-93岁。老年人贫血诊断标准：RBC3.510e12/L,HGB110g/L,HCTO.35。外周血象单纯贫血者为34例,合并二系改变者为48例,三系改变者为26例。108例患者中97例进行骨髓检查，11例拒绝。108例老年贫血患者中，按贫血程度，轻度35.2，中度46.3，重度15.7，极重度2.8。按细胞形态，大细胞性203；正细胞性38O；小细胞性417。,14,15,国际遗传学知名杂志Human Molecular Genetics 2012年 发表了中科院营养所王福俤研究组与中国疾病预防控制中心营养与食品安全所张坚研究组合作，对中国中老年妇女缺铁性贫血风险基因位点的研究成果。,在国际上首次分析了缺铁性贫血的易感基因。根据该研究人群具有地区和民族代表性特点，推测TMPRSS6基因也可能是其他人种包括白人的缺铁性贫血的易感基因。该研究还发现超出三分之一的血红蛋白水平正常的中国农村中老年妇女患有铁缺乏，警示中国人群铁缺乏的严重性以及改善居民铁营养状况的紧迫性。,16,缺铁性贫血的易感基因,结 果,讨 论Title,发现转铁蛋白（TF）、转铁蛋白受体2（TRF2）和TMPRSS6基因多态性与人体血液铁代谢指标存在显著关联，但是只有TMPRSS6基因多态性位点与我国汉族和壮族中老年妇女缺铁性贫血存在显著关联(OR值分别为1.87和1.56)。,TMPRSS6基因编码的膜结合丝氨酸蛋白酶matriptase-2影响激素Hepcidin的表达和分泌；Hepcidin是调控小肠上皮细胞铁泵蛋白Fpn1（俗称铁泵）吸收铁离子的关键分子。推测，TMPRSS6基因多态性位点可能是通过降低小肠铁吸收，从而增加人体患铁缺乏或缺铁性贫血的风险。,17,老年性贫血与慢性病贫血,老年性贫血,18,老年性贫血与慢性病贫血,19,慢性病贫血(anemia of chronic disease，ACD),特 征,机 制,ACD临床发病率高，铁代谢特征为血清铁(SI)和总铁结合力(TIBC)均降低，转铁蛋白饱和度（TS）正常或降低，血清铁蛋白(SF)增高，故早年曾被称为“铁再利用障碍性贫血”,ACD发病机制目前还未完全阐明，有报道认为与炎性细胞因子有关，又称为“炎性因子介导的贫血”。,ACD是一组由慢性感染、炎症、肿瘤和创伤等导致机体铁代谢紊乱所致贫血，临床表现为轻中度贫皿，早期多为正细胞正色素贫血，后期可为小细胞低色素贫血。,20,ACD发病机制,21,22,23,发病机制（一）,Hepcidin不依赖的途径：炎性细胞因子通过增加单核巨噬细胞铁积聚和贮存在ACD病理生理中也起一定作用。,Hepcidin在此过程中起关键作用: IL-6、LPS 刺激Hepcidin分泌，铁自肠道吸收减少及巨噬细胞铁释放减少。,最显著的病生特征是血浆高水平的铁稳态调节激素(hepcidin )和低铁血症(血清铁降低)，其发生是急性相蛋白和细胞因子之间复杂的相互作用结果。随着病程的延长，体内铁不断耗竭产生严重缺铁症状，并最终发展为典型的ACD。,24,Hepcidin最初于2000年由Krause等从血浆的超滤液内分离获得，而后Park等再次从人的尿液中分离到该多肽。 人hepcidin基因位于19q131，含有3个外显子和2个内含子，在其上游有USF2调控hepcidin基因表达。Hepcidin基因首先编码一个含84个氨基酸的前体蛋白，在从细胞质输出的过程中，被酶分解成具有64个氨基酸的pro-hepcidin进入内质网，然后在前体蛋白转换酶的作用下成为具有含25个氨基酸的成熟的hepcidin。Hepcidin的基因在肝脏特异表达，而心脏、脊髓、肺表达很少，其他组织几乎没有表达。,25,Hepcidin的表达受多种因素的影响，如血清铁浓度、贫血、缺氧、炎症等。炎性反应调节hepeidin的表达通过1L-1和IL-6介导。IL-6是肝细胞急性相反应的主要调节因子，在炎性刺激情况下，IL-6释放并与其受体结合形成复合物，导致JAKs kinases活化、再活化蛋白，主要是STAT3。STAT3移位进入细胞并调节hepcidin的转录。hepcidin对血清铁浓度有负反馈的调节作用，当循环铁增加时，肝细胞会增加合成和分泌铁调素进入血液，血清铁减少。相反，当循环铁减少则抑制铁调素的分泌。乙醇可抑制hepcidin的表达，导致血清铁浓度升高，出现酒精性肝病引发的铁沉积疾病。,26,发病机制（二、三）,ACD的发病机制包括红细胞寿命缩短、幼红细胞铁利用障碍和骨髓对EPO反应性降低。ACD患者骨髓对EPO反应性降低，或者代偿性生成程度相对低于贫血程度，影响了骨髓红系代偿性造血能力。在慢性炎症或感染的情况下，各种致炎性细胞因子增强单核-巨噬细胞系统的活性，不仅导致红细胞破坏增加和寿命缩短，并可能直接或间接抑制EPO产生，降低幼红细胞对EPO的反应性，使EPO水平相对不足(相对性抵抗)。,27,老年性贫血与慢性病贫血,老年性贫血,28,ACD诊断,有引起ACD的原发疾病 （慢性感染、慢性炎症反应、肿瘤等疾病）；临床表现为进展缓慢的轻度、中度贫血；正细胞性贫血或小细胞低色素性贫血；具有典型铁生化改变；排除原发疾病本身引起的失血及肿瘤浸润骨髓引起的贫血。,ACD铁代谢特征：低铁血症突出，血清铁(SI)、总铁结合力(TIBC），转铁蛋白饱和度（TS）正常或降低，血清铁蛋白（SF），骨髓铁染色细胞外铁及单核巨噬细胞内储存铁，但细胞内铁（铁粒幼红细胞） 。血清可溶性转铁蛋白受体 （sTfR） 。血清EPO水平，血Hepcidin水平，IL-1、IL-6、TNF-、IFN水平 。,29,30,31,32,33,34,35,ACD鉴别诊断,血清转铁蛋白受体（sTfR）-铁蛋白指数（sTfR-F index，sTfR/log ferritin ratio）对于IDA和ACD 的鉴别可能具有一定的意义。,36,37,老年性贫血与慢性病贫血,老年性贫血,38,治疗引起ACD的基础疾病,rhEPO治疗,补充铁剂,重组人可溶性血幼素(hemojuvelin),ACD治疗原则,针对hepcidin信号转导途径的靶向治疗,39,针对hepcidin信号转导途径的靶向治疗,hepcidin拮抗剂,hepcidin拮抗剂,hepcidin拮抗剂,hepcidin拮抗剂(如单克隆抗体)可增加肠道铁吸收，促进巨噬细胞铁释放，对于铁缺乏症的ACD防治具有重要应用前景。,血幼素（hemojuvelin, HJV)及其受体骨形成蛋白(BMP)是hepcidin上游重要的调节分子，通过肝细胞Smad 4信号传递途径影响hepcidin表达水平。,给予重组可溶性HJV可减少Hepecidin分泌，增加SI水平，减少脾脏铁潴留，因而可有效治疗ACD。,40,针对hepcidin信号转导途径的靶向治疗,GATA特异性抑制剂,IL-6特异性抑制剂,GATA特异性抑制剂,Nakano等给予IL-1和TNF诱导ACD小鼠模型口服GATA特异性抑制剂（GATA转录因子与EPO基因启动子GATA结合可抑制EPO表达）。,结果：ACD小鼠血红蛋白水平恢复正常，贫血症状显著改善。因此，GATA特异性抑制剂对ACD的治疗有着更广泛的前景。,有学者基于组胺可显著刺激IL-6表达，建议采用特异性组胺H1受体拮抗剂抑制IL-6表达和降低hepcidin水平治疗ACD。特异性IL-6单抗治疗自身免疫性疾病的研究正在不断进展，或许对ACD的预防和治疗将有新的突破。,41,EPO是红细胞生成必需的细胞因子,干细胞,定向祖细胞,核糖体合成,血红蛋白积累,脱核,成血细胞、原血细胞,原成红细胞,早幼红细胞,晚幼红细胞,幼红细胞,网织红细胞,红细胞,从最初的红系祖细胞生成网织红细胞需要5天时间，而网织红细胞成为有功能的成熟红细胞需要2-3天，整个过程需要7天左右。促红素是红细胞生产过程中必要的细胞因子，作用于红细胞生成的各个阶段。,Beutler E. In: Williams Hematology. 6th ed. 2000:355-368.,EPO,42,重组人红细胞生成素（rhEPO）治疗,疗 效,剂 量,研究发现，注射EPO可降低小鼠肝脏hepcidin基因表达，所以EPO不仅是红细胞生成的刺激因子，而且是hepcidin的特异性的抑制剂。,若反应良好，则23周sTfR明显上升，可作为预测疗效指标。,双重作用机制,初始剂量为rhEPO 100u/Kg,皮下注射，每周三次；连续使用810周若无效、可将剂量增加至150u/Kg,43,补 充 铁 剂,ACD时虽有显著的低铁血症和小细胞低色素性贫血，但单纯补充铁剂无效。在用EPO治疗ACD过程中，会出现SF下降和缺乏，当SF 100 g/L时，可补充口服铁剂。若ACD合并缺铁，则在EPO治疗同时可适当补充口服铁剂。,44,营养不良性贫血,45,缺铁性贫血,缺铁性贫血(iron deficiency anemia, IDA)是由于体内缺少铁质而影响血红蛋白合成所引起的一种常见贫血。当机体对铁的需求与供给失衡，导致体内贮存铁耗尽（ID），继之红细胞内铁缺乏（IDE），最终引起缺铁性贫血（IDA）。IDA是铁缺乏症（包括ID，IDE和IDA）的最终阶段。这种贫血特点是骨髓、肝、脾及其他组织中缺乏可染色铁，血清铁浓度和血清转铁蛋白饱和度均降低。典型病例贫血是属于小细胞低色素型。,46,1、研究现状,1.1老年IDA的患病率IDA在老年人非常常见，根据WHO2008年的资料，IDA在全球范围内影响着大概十亿人，根据NHANES III结果，在大于65岁的人群中，男性有11%，女性有10.2%患有贫血，而在大于80岁的人群中，贫血患病率上升到26.1%和20.1%，其中IDA约占老年性贫血的六分之一。而英国一项纳入3816名居民（平均年龄65.4岁）的调查研究男女平均贫血患病率为5.2%。根据中国居民营养与健康状况调查2002，我国60岁以上老年人贫血患病率为29.1%，其中IDA约占一半。,47,1.2 老年IDA的病因,老年IDA的病因主要分为摄入不足和慢性丢失两方面，经常与慢性消化道疾病有关，慢性丢失最常见的是原因是上消化道和下消化道慢性失血，如食管炎、胃炎、消化性溃疡、结肠癌或恶性息肉、炎症性肠病或者血管畸形等。这些疾病随着年龄的增长而发病率增加，特别是当老年人因为各种疾病需服用非甾体类止痛药或者激素时，消化道溃疡或出血明显增高。,48,1.2 老年IDA的病因,摄入不足在老年人中也非常常见，最常见的是幽门螺杆菌（Helicobater pylori，HP）感染性胃炎和萎缩性胃炎。HP感染的慢性胃炎尤其是胃窦炎和无法解释的IDA关系密切,HP感染是IDA的一个危险因素。一个纳入220名超过65岁澳洲男女的研究发现，HP感染与否不影响血清铁蛋白水平，但在服用阿司匹林的HP感染女性患者中，血清铁蛋白浓度比不服用阿司匹林者明显减低，研究者认为HP感染和低剂量阿司匹林共同影响了铁存储。另外营养不良也是老年IDA的一个常见病因，它可以引起铁吸收不足。,49,1.3 铁调素在铁稳态中起关键作用,铁稳态（iron homeostaisis）是指人体存在严格的铁代谢调节机制，可以确保体内铁始终处于正常生理水平，全身铁平衡必须严格控制，以防止铁负荷对身体造成损害。当机体缺铁时，小肠铁吸收会相应增加，而机体铁含量高时，小肠则会减少铁吸收。食物铁主要在十二指肠通过亚铁形式吸收，首先位于肠上皮细胞肠腔侧膜的十二指肠细胞色素b（Dcytb）将食物中的自由三价铁还原成二价铁，然后二价金属离子转运蛋白1（DMT1）介导二价铁进入肠吸收上皮，然后二价铁经过未明机制转运到肠上皮细胞基底膜附近，然后被基底膜上的膜铁转运蛋白（ferroportin，FP）转运入血液，然后与血液中的转铁蛋白（transferrin，Tf）结合被转运到目标器官中利用或者存储。,50,由于机体缺少分泌过剩铁的机制，铁稳态主要通过严密调控限制肠铁的吸收，抑制肠上皮细胞内的铁转运入血，这个过程主要由铁调素（hepcidin）来调控。hepcidin是一种2001年被发现的由肝细胞分泌的激素，由25个氨基酸组成的，在铁稳态中起负性调节作用。当铁存储充足或者过高时，肝细胞分泌hepcidin增加，hepcidin与肠上皮基底膜上的FP结合而引起FP内移和降解，从而使肠上皮细胞内的铁不能入血而保留在细胞内，肠上皮脱离引起铁的丢失，最终降低血清铁浓度。相反，当铁存储不足时，hepcidin被抑制分泌，铁顺利通过FP入血，从而提高血清铁浓度（如图1所示）。,51,52,1.4 铁调素的调控,1.4.1 铁调素升高的调节在肝细胞中Hepcidin的表达需要通过骨形态发生蛋白（BMPs），BMPs是SMAD通路的重要调节因子。BMP6已经被证明是铁相关的最敏感的骨形态发生蛋白，BMP6与肝细胞表面的BMP受体相结合，以激活受体激酶同时使胞质蛋白SMAD1/5/8磷酸化，这些磷酸化的胞质蛋白与SMAD4 形成转录因子复合物进入细胞核诱导靶基因转录Hepcidin。当机体发生炎症时，IL-6、IL-1、其他细胞因子及脂多糖可通过JAK2/STAT3信号通路激活Hepcidin 的表达，此调节需要BMP-SMAD信号途径的完整性。,53,1.4.2 铁调素下降的调节,在低氧、铁缺乏、红细胞生成增加时Hepcidin表达下调，Hepcidin主要的抑制剂为蛋白裂解酶2（Matriptase-2），它由跨膜丝氨酸蛋白酶6（TMPRSS6）基因编码。低氧或铁缺乏时，TMPRSS6的表达增加，Matriptase-2增加，通过水解膜受体hemojuvelin（HJV），影响BMP/SMAD信号通路的传到，最终下调Hepcidin（见图2）。另外，低氧时产生的缺氧诱导因子（HIF-1）对于Hepcidin的调节目前机制还未明确。,54,1.4.2 铁调素下降的调节,由红细胞释放产生的生长分化因子15（Growth differentitation factor GDF15）和原肠胚形成扭曲的同源蛋白1（TWGS1）被证实可以抑制Hepcidin的产生，尤其在地中海贫血中，但其病理生理机制仍不清楚。最新研究表明，可溶性的TFR1和TFR2在理论上能抑制Hepcidin的表达，但实验证明缺乏。,55,56,1.5 铁调素在诊断老年IDA中的作用,老年人中慢性病贫血（anemia of chronic disease，ACD）有时会表现为小细胞低色素贫血，与IDA很难鉴别，也可同一患者同时存在ACD合并IDA。铁调素因其在铁稳态中起关键的调节作用，也在慢性病贫血患者的发病中起到重要作用，且有与IDA不同的变化，所以铁调素在老年IDA的早期诊断、确定诊断和鉴别诊断中起重要的作用。,57,1.5 铁调素在诊断老年IDA中的作用,Pasricha等的大样本、以献血者为研究对象的试验表明，Hepcidin18ug/L时，在诊断IDA中具有最高的敏感性和特异性。汪文娟等发现Hepcidin临界值取93.31ug/L时，诊断老年IDA敏感性为88，特异性为89；当Hepcidin临界值取130.05ug/L时，诊断ACD敏感性为72，特异性为96，血清Hepcidin水平的检测有助于鉴别老年缺铁性贫血与慢性病贫血。ACD患者体内产生大量的白细胞介素，而白细胞介素介导肝脏细胞产生Hepcidin增加，相反，IDA患者因循环铁减少表现为Hepcidin降低，以增加肠道铁的吸收及巨噬细胞铁的释放。,58,2、疾病筛查标准及方法,本次老年IDA的诊断标准为:（1）小细胞低色素性贫血：男性120g/L，女性110g/L，孕妇Hb100g/L；MCV80fl，MCH27pg，MCHC0.32。（2）血清铁蛋白12ug/L，血清铁50ug/L（8.95umol/L），转铁蛋白饱和度15%，红细胞游离原卟啉（FEP）50ug/dl。,59,3、诊治流程（包括社区部分）,60,61,4、具体研究内容,、通过大样本筛查了解老年人缺铁性贫血的发病率和平均血红蛋白水平。、通过大样本检测了解老年人缺铁性贫血的血常规常规参数和铁代谢指标水平（如MCV、MCH、MCHC、血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度）。、通过大样本检测了解老年IDA和其他原因贫血（ACD等）的血清Hepcidin水平，了解其在IDA中的诊断意义及其在鉴别IDA与ACD中的作用。、在老年IDA患者中检测IL-6/BMP-6水平，检测TMPRSS6基因突变水平，了解Hepcidin的调节机制。,62,5、创新点,、目前国内还缺乏大规模检测老年IDA或其他原因贫血的血清Hepcidin水平的研究，缺乏大样本数据研究证明血清Hepcidin水平在老年IDA的诊断作用及其在鉴别IDA与ACD中的作用，本研究可弥补以上空白。、目前国内缺乏大规模检测老年IDA中IL-6/BMP-6水平和TMPRSS6基因突变水平。,63,6、应用前景,、通过大样本数据可明确Hepcidin在IDA中的诊断意义及其在鉴别IDA与ACD中的作用，为临床提供一种诊断IDA的可靠、快速、操作简单、敏感性和特异性均高的指标，由于老年IDA病人众多，故拥有广阔的临床应用前景。、通过大样本研究老年IDA中IL-6/BMP-6水平和TMPRSS6基因突变水平，可进一步阐明Hepcidin的调节机制，为以后干预其水平提供重要实验依据。,64,参考文献,1 Fairweather-Tait SJ,Wawer AA,Gillings R et al.Iron status in the elderlyJ.Mech Ageing Dev,2014,136-137:22-8。2 Guralnik J.M，Eisenstaedt R.S，Ferrucci L，et al.Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States:evidence for a high rate of unexplained anemiaJ.Blood，104, 22632268.3 Busti F,Campostrini N,Martinelli N et al.Iron deficiency in the elderly population, revisited in the hepcidin eraJ.Front Pharmacol,2014,5:834 Hamer M,Molloy GJ.cross-sectional and longitudinal associations between anemia and depressive symptoms in the english longitudinal study of ageingJ.J Am Geriatr Soc,2009,57(5):948-9.5 杨晓光，翟凤英.中国居民营养与健康状况调查报告之三：2002居民体质与营养状况M.北京：人民卫生出版社，2006:58.6. 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Profile of nutritional anemia in hospitalized children over a decade. Conference Abstracts,38th National conference of Indian academy of Pediatrics Patna 2001; HO-09, pp 60.2 Chandra J.megaloblastic anemia: back in focusJ.Indian J Pediatr