肺动脉高压与右心ppt课件

肺动脉高压与右心功能不全,肺动脉高压（PAH）概述,因肺小动脉增生性病变引起肺血管阻力增加,逐渐加重，导致右心衰竭甚至死亡的疾病 肺动脉高压可以累及各个年龄段的人群，刚出生的婴儿至80-90岁的老人都会发生女性多见，2040年龄段人群多见,概述,右心功能不全是肺动脉高压的主要并发症只要肺动脉高压持续存在，右心衰竭迟早会发生，并随着肺动脉高压的发展而进展 PAH的严重程度与右心功能的受损程度相关正确评估右心功能，早期治疗右心功能不全是改善患者预后的关键,肺动脉高压的发展过程,肺动脉高压诊断标准,在海平面状态下静息时，右心导管检查： 肺动脉平均压（mPAP)25mmHg 或运动时肺动脉平均压（mPAP)30mmHg 肺毛细血管嵌顿压（PCWP）3 WOOD单位,肺高压分类（Dana Point 2008）,1动脉性PH 1.1特发性PH 1.2遗传性PH 1.2.1BMPR2相关 1.2.2 ALK1, endoglin相关 1.2.3 机制不明 1.3药物所致和毒物所致PH 1.4疾病相关性PH 1.4.1结缔组织疾病 1.4.2H IV感染 1.4.3门脉高压 1.4.4先天性心脏病 1.4.5血吸虫病 1.4.6慢性溶血性贫血 1.5新生儿持续性PH1肺静脉闭塞病和(或)肺毛细血管瘤样增生症,2左心疾病所致PH 2.1收缩性心功能不全 2.2舒张性心功能不全 2.3心脏瓣膜病3肺部疾病和(或)低氧所致PH 3.1慢性阻塞性肺疾病 3.2间质性肺疾病 3.3其他限制性与阻塞性通气障碍混合性 肺疾病 3.4睡眠呼吸障碍 3.5肺泡低通气综合征 3.6长期居住高原环境 3.7肺发育异常4慢性血栓栓塞性PH5未明确及多因素所致的PH 5.1血液系统疾病:骨髓增生异常,脾切除 5.2系统性疾病:结节病,肺朗格罕斯组织细 胞增多症,淋巴管平滑肌瘤病,神经纤维 瘤,血管炎 5.3代谢性疾病:糖原累积症,高雪病,甲状腺 疾病 5.4其他:肿瘤压迫,纤维化性纵隔炎,慢性肾 功能不全透析治疗,肺动脉高压的诊断,右心导管测量：PAP、PVR，鉴别肺动脉高压病因和评估右心功能超声心动图（UCG）是最常用的无创检查方法，可间接测量PAP，如根据三尖瓣反流速度推算肺动脉收缩压，根据肺动脉反流舒张早期速度估算mPAP，肺动脉反流舒张晚期速度估算舒张压等UCG评估右室、右房的大小，通过左心室偏心指数衡量PAH的严重程度，如在胸骨旁左室短轴观，左室受增大右室挤压变为D形，左室长径D2与左室短径D1比值1.2提示右心功能受累严重,肺动脉高压的发展是一个渐进的过程,PAH早期，随着PAP逐渐升高，PVR也中等程度增高，此时右心功能维持在一定水平随着PAP和PVR进一步升高，右心逐渐不能克服增高的阻力，心排量减少，患者出现症状晚期，右心功能进一步减退，PAP反而下降，就像终末期心力衰竭时血压维持不住一样反映预后的血流动力学指标不是PAP，而是右室功能指数，如PVR、右房压和心指数等,肺动脉高压：一种进行性加重的疾病,长期以来右心功能一直被人们所忽视,一方面对右心功能缺乏足够正确的认识另一方面是右心室特殊的位置和解剖形态学特点，对其功能检测比较困难,正常右室功能特点,正常右室搏血量与左室相等右室壁较左室薄且顺应性高右室腔几何形状复杂右室射血主要由长轴缩短而不是短轴缩短完成右室游离壁主要由右冠状动脉供血，供血不受收缩期和舒张期的影响,正常右室与IPAH右室比较,右心功能不全时，心脏几何形状改变： 右室变成球形，左室变为新月形，室间隔左移，右室肥厚,徐希奇 荆志成，同济大学附属上海市肺科医院,右室重构,持续PAH导致右室扩张、肥厚，室间隔摆动，室间隔向左室移动，右室形状接近球形，左室受压缩小1右室重构与心肌细胞肥厚和凋亡变化、心肌纤维和收缩蛋白改变、钾通道和钙通道失衡、基因表达异常和细胞外基质重构等因素有关2,1徐希奇 荆志成，同济大学附属上海市肺科医院2王健，广州呼吸疾病研究所,与右室功能相关的参数,血流动力学右房压右室舒张末压心指数肺动脉压力混和静脉血氧饱和度运动耐量6分钟步行距离心肺运动试验血清标志物,超声心动图（UCG）三尖瓣反流速度心包积液右室射血时间Tei指数右房大小右室大小超声估测心排血量心脏MRI射血分数右室容积,纽约Presbyterian医院(1994-2002) (N=84)成人原发性/家族性/食欲减退相关的肺动脉高压资料,平均年龄: 42 (14) 岁女性: 68 (81%)西班牙人: 9 (11%) 黑人: 6 (7%) 亚裔: 9 (11%)特发性: 66 (78%) 家族性: 14 (17%) 食欲减退相关: 4 (5%),肺动脉高压患者右心室射血分数影响因素,(Kawut, Chest 2009),(Kawut, Chest 2009),肺动脉高压患者右心室射血分数影响因素,右心室射血分数,频数,(Kawut, Chest 2009),肺血管阻力指数,右心室射血分数,肺动脉高压患者右心室射血分数影响因素,(Kawut, Chest 2009),Adjusted for age, pulmonary vascular resistance index, LV ejection fraction.,*P 0.001,肺动脉高压患者右心室射血分数影响因素,矫正年龄、肺血管阻力指数、左心射血分数,右心室射血分数,VW因子 (N=54),(Kawut, Chest 2009),*P = 0.01,矫正年龄、肺血管阻力指数、左心射血分数,右心室射血分数,结论,正常和患有肺动脉高压的男性比女性有相应低的右心室射血分数使用激素替代治疗的女性，高水平的雌二醇与高水平的右心室射血分数有关 (Ventetuolo, AJRCCM 2011)肺动脉高压的动物研究表明，雌激素改善右心室功能，而睾酮恶化右心室功能(Hemnes, Pulmonary Circulation 2012)更高的VW因子水平/更多的内皮损伤与右心室射血分数低有关疾病机制的探讨可以为疾病的临床预后和治疗提供依据,金标准-心导管检查,王健，广州呼吸疾病研究所,运动耐量是评价肺动脉高压的客观指标,目前最常用的评价运动耐量的指标是6-分钟步行距离（6-MWD）和心肺运动试验,六分钟步行距离 （6-MWD）,曾有研究表明6MWD可以客观地评价各种肺动脉高压患者的运动耐量1,与肺动脉高压患者的预后密切相关26分钟步行试验（6MWT）一直是大部分治疗PAH药物研究的主要终点,2012.9.对已发表的22项PAH药物临床研究进行Meta分析发现有3112例PAH的患者，6MWD的结果与患者死亡率、心肺移植率、因PAH再住院情况,以及增加降低肺动脉压力的药物治疗情况等多种恶化因素并无直接相关性,1.Diller GP, Dimopoulos K, Okonko D, et al. Exercise intolerance in adult congenital heart disease: comparative severity, correlates, and prognostic implication. Circulation, 2005, 112:828-835.2.Wensel R, Opitz CF, Anker SD, et al. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation, 2002, 106:319-324,Savarese G， et al. Do Changes of 6-Minute Walk Distance Predict Clinical Events in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension?: A Meta-Analysis of 22 Randomized Trials，Am Coll Cardiol. 2012;60(13):1192-1201.,6分钟步行距离是评估危险因素,Miyamoto S, Nagaya N, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487492,6分钟步行距离是死亡预测因素,6MWD作为实验终点在PAH试验的验证Validation of Six-Minute-Walk Distance as a Surrogate Endpoint in Pulmonary Arterial Hypertension Trials,对10项随机、双盲、安慰剂对照临床研究进行了Meta分析,Gabler N B et al. Circulation 2012;126:349-356,多元回归分析的结果显示出6分钟步行距离变化与药物/剂量水平之间的关系基线和随访12周,研究临床事件的概率,Gabler N B et al. Circulation 2012;126:349-356,Copyright American Heart Association,结果,6MWD与临床事件发生相一致的病例仅有22.1% （95CI：12.1至31.1，P 2.0cm, TAPSE1.5cm 或1.8cm, 提示右室功能受损,预后不佳,研究发现：Tei指数为反映PAH预后的一个重要指标：Tei指数0.88提示预后不佳,PAH右室流出道血流频谱与右心功能的关系,目的：探讨PAH患者右心室流出道血流频谱收缩期切迹与右心室收缩功能的关系方法：收集88例不同原因导致的PAH患者的临床、血流动力学及UCG资料。根据右心室流出道血流频谱形态分为无切迹组（NN）、收缩晚期切迹组（LSN）、收缩中期切迹组（MSN）。以M型超声在心尖四腔心切面三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）数值表示右心室收缩功能结果： 1、肺血管阻力（PVR）在MSN组（9.23.5）WU,P0.001, LSN组为（5.73.1）WU,NN组为（3.32.4）WU 与LSN组和NN组相比,MSN组TAPSE明显缩短 MSN=（1.60.5）cm, LSN=（1.90.6）cm,NN=（2.20.6）cm,P0.05 2、右心室流出道多普勒加速时间（AT）在MSN组最短 MSN=6721,LSN=7918,NN=11329; MSN vs.NN,P0.01;MSN vs.LSN,P0.01;LSN vs.NN,P0.05）结论：右室流出道血流多普勒频谱收缩期切迹可能提示严重的PAH和右心功能不全,刘彤，刘双*等，心肺血管病杂志，2011，2：129-132,其他评价右室功能指标,组织多普勒显像（Tissue Doppler Image，TDI）也可以间接衡量右心室功能通过检测三尖瓣环侧面和间膈面的平均收缩期速度TASV（TDI）与核磁共振（MRI）测得右室射血分数(RVEF)高度相关 (r= 0.74; P .001)斑点追踪法（speckle tracking (ST)）也可用来检测右室功能减退 :Pirat B 及Matias C等认为ST不受取样角度影响，可早于肺动脉压力升高，TDI和TAPSE发现早期右室功能减退，其中右室侧壁基底段的纵向strain rate最敏感，右室侧壁基底段收缩期速度/Strain/Strain Rate与SPAP、PVR和右室大小负相关，将右室侧壁收缩期峰值strain rate =-1.67s-1 预测SPAP50mmHg的敏感性约80，特异性78,其他评价右室功能指标,心血管磁共振（CMR）已经成为评估右心室形态结构和功能的理想工具相对于二维UCG对几何假设的限制，CMR对右室容积和功能的分析则是量身定做（patient-tailored）,加之磁共振成像空间和时间分辨率高，扫描视野大和软组织分辨率高，因此被认为是无创性检查“金标准”,心脏核磁共振（MRI）,评估右室功能具有良好的图像，可以测定右室大小，功能，活动度及与左室关系可评价肺血管结构和功能，及与周围解剖结构的关系在 PAH方面应用处于新兴阶段，有良好的应用前景，只是MRI较心脏超声费时、昂贵,肺动脉高压发展至右心衰竭,PAH患者，由于右心室长期超负荷工作而导致收缩力逐渐减退进而右心室内径扩大，右心室舒张末压增高，最后导致右房压增高体循环静脉血回流障碍引起典型右心衰竭症状,右心功能不全的表现,右心功能不全是指右心室不能将足够的血液泵至肺循环，导致患者体循环动脉系统血容量不足，而静脉系统回流受阻表现为低血压，心、脑、肾等重要脏器血液灌注不足，尤其肾脏，出现尿素氮、肌酐及尿酸等增高体循环淤血表现为腹胀、纳差、下肢凹陷性浮肿，甚至腹水,血清标志物与肺动脉高压,BNP参与右室重构,BNP在肺动脉高压发病机制中的作用尚不明确BNP是右心功能衰竭的生化标志物，水平升高提示预后不良，治疗后下降提示预后较好压力和容量负荷可刺激BNP分泌增加，导致室壁张力增加BNP可导致心律失常，并与体内糖皮质激素、甲状腺激素、ET-1和血管紧张素II产生协同作用，促进肺血管和右室重构,Nagaya, JACC, 1998,BNP水平与PAH患者存活率,Nagaya N, circulation,2000,102,BNP 在PAH中的临床意义,BNP或NT-proBNP已作为急性肺栓塞和PAH危险分层的重要指标之一 BNP的水平与PAH及右心功能不全的程度相关联NT-proBNP（160pg/ml）的水平在溶血性贫血患者中是一个判断病情严重程度的 重要指标。46.6%的PNH患者NT-proBNP160pg/ml*,*Hill A, Rother RP, Wang XD, et al. Effect of eculizumab on haemolysis-associated nitric oxide depletion, dyspnoea, and measures of pulmonary hypertension in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. British Journal of Haematology,2010, 149:414425.,Date of download: 4/5/2013,Copyright American College of Chest Physicians. All rights reserved.,Serum N-Terminal Brain Natriuretic Peptide as a Prognostic Parameter in Patients With Pulmonary Hypertension*,Chest. 2006;129(5):1313-1321. doi:10.1378/chest.129.5.1313,Cumulative survival estimated by Kaplan-Meier curves was significantly worse at 36 months with initial NT-proBNP levels of 1,400 pg/mL (dotted line) than NT-proBNP levels of 1400 pg/ml的PAH患者预后较差,ET-1参与右室重构,ET-1可促进心肌细胞收缩和有丝分裂，导致心肌细胞肥厚实验研究发现PAH大鼠模型ET水平明显升高，选择性内皮素受体A拮抗剂可延长生存时间，降低肺动脉压力，钙转运恢复，降低室壁张力，逆转右室肥厚,ET-1与PAH右室功能相关关系的研究,目的 :探讨内皮素 1(ET-1)在PH右室功能损害、右室重 塑病理生理过程中的作用和相关关系方法 :PH组 5 8例 ,非PH组 2 3例 ,对照组 2 0例。UCG 分别测量三尖瓣前向血流及反流频谱、肺动脉前 向血流频谱 ;ET 1的测定采用非平衡法结果 :PH组与非PH组及正常对照组相比 ,E、E/A显著 降低 ,A增加 ,PV显著降低 ,IRT、ICT显著延 长 ,Tei指数显著增加 (P 0. 0 0 1) ;血浆ET-1浓度显著增高 , 与sPAP相关。ET 1与E/A、PV负相关 ,与A、IRT、ICT正相 关结论 :ET-1参与了肺动脉高压及右室功能减退的病理生理过程,辛培乾 等实用医学杂志 2004年11期,细胞外基质参与右室重构,心室肌肉组织中胶原沉积和特异性基质金属蛋白酶(MMP)表达增多RAS系统、生物活性肽和细胞因子如TNF-等可诱导MMP表达上调MMP有望成为右心衰竭新的治疗靶点,Woodiwiss, Circulation, 2001,先心病PAH血浆降钙素基因相关肽（CGRP） ，尾加压素（ U）及血管内皮生长因子（VEGF）浓度变化,表 各组肺动脉血浆CGRP、U及VEGF浓度的比较（ ） 组别 样本 CGRP（pg/ml） U （ng/ml） VEGF（pg/ml） 无PH组 21 56.083.47 5.5050.828 25.153.73 轻中度PH组 20 44.262.84 5.8080.692 42.343.74 重度PH组 22 37.992.93 5.5190.614 45.635.40 p值 0.000 0.317 0.000 注：PH组与无PH组相比p0.05, p0.01,与轻中度PH组相比p0.05, p90%,Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group.SO - Ann Intern Med 1980 Sep;93(3):391-8.,降低前负荷：药物治疗（1）,利尿剂：有效减轻液体超负荷，但可降低血压，影响冠状动脉和肾脏灌注预防心律失常：对房性心律失常，如房扑应选择可达龙或射频消融治疗治疗左右心室收缩不同步：PAH患者右心室提前收缩可导致室间隔向左室摆动，影响左室充盈，同步化治疗是终末期右心衰竭的新靶点,Irene,EHJ,2007,降低前负荷：先天性心脏病矫治（2）,左向右分流先心病的右心衰竭患者，需评价介入封堵或手术矫治的可能性：mPAP为体循环平均血压的2/3以下，PVR为体循环阻力的2/3以下；如PVR1.5可考虑完全封堵对肺动脉瓣狭窄的患者选择球囊扩张治疗,降低前负荷：房间隔造瘘（3）,适应证：SaO2 90 %；Hct35%；左室EF45%；即使最大剂量利尿剂治疗仍合并严重右心衰竭；左室充盈压下降产生体循环低血压症状，如晕厥禁忌证：mRAP 20mmHg；PVRI 55 units/m；估计1年生存率 40 %；高龄及肾功能衰竭并发症：造瘘可产生右向左分流；部分患者会发生晕厥甚至严重右心衰竭；手术死亡率为15-20 %,Atrial septostomy in the treatment of severe pulmonary arterial hypertension.Reichenberger F; Pepke-Zaba J; McNeil K; Parameshwar J; Shapiro LM Thorax 2003 Sep;58(9):797-800,Usefulness of atrial septostomy as a treatment for primary pulmonary hypertension and guidelines for its application. Rich S; Dodin E; McLaughlin VV Am J Cardiol 1997 Aug 1;80(3):369-71,降低后负荷：急性右心功能不全,急性右心功能不全：急性肺栓塞引起血流动力学变化溶栓治疗可降低急性肺栓塞死亡率和 缩短住院时间介入治疗外科取栓治疗,降低后负荷：慢性右心功能不全,治疗基础疾病：慢性血栓栓塞性肺高压肺动脉内膜剥脱术介入治疗肺移植：5年生存率为48-58%,地高辛,地高辛对右室功能不全有益，常规应用仍存在争议对COPD引起的肺动脉高压，地高辛仅对合并左心功能衰竭的患者有益,* Effect of digoxin on right ventricular function in severe chronic airflow obstruction. A controlled clinical trial.Mathur PN; Powles P; Pugsley SO; McEwan MP; Campbell EJ Ann Intern Med 1981 Sep;95(3):283-8,RV/LV+S,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,*,*,0,1.0,Digoxin (mg/kg/d),地高辛可以抑制低氧性肺动脉高压的发展,Mean RV Pressure (mm Hg),0,5,10,15,20,25,0,1.0,*,Digoxin (mg/kg/d),N,H,Methods:实验动物按照体重每天注射地高辛 模型动物饲养于10% O2浓度的低氧仓内三周Conclusion: 地高辛可以有效降低模型组的右心室压，降低右心肥厚指数.,Abud et al, PNAS，2012,SMA Positive Vessels (% of Total),N,H,*,0,20,40,60,80,100,0,1.0,Digoxin (mg/kg/d),地高辛可以抑制低氧引起的肺血管的重构,Abud et al, PNAS，2012,50 mm,Methods:肺组织病理切片后进行 a-actin免疫染色用激光共聚焦显微镜对血管直径 100 mm 的进行取相分析Conclusion: 地高辛可以抑制低氧引起的肺小血管的重构.,*,Intracellular pH,6.6,6.7,6.8,6.9,7.0,7.1,7.2,7.3,Ca2+i (nM),0,50,100,150,200,250,N,H,*,0,1.0,Digoxin (mg/kg/d),地高辛可以抑制低氧引起的细胞内离子浓度的