糖尿病治疗——三重奏到八重奏

1、从三重奏到恶兆八重奏: 新的2型糖尿病治疗模式,三 重 奏,胰岛素分泌受损,高血糖,葡萄糖 摄取减少,肝糖生成 增加,2型糖尿病自然病程,肥胖- 糖尿病 低 INS,DeFronzo JCEM 90:493-500, 2005, Diabetes 55:1430-35, 2006,研究方法: OGTT 和胰岛素钳夹,VAGES study: Veterans Administration Genetic Epidemiology Study,血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（ AUC）,葡萄糖 AUC (mmol/L120 min),胰岛素 AUC (pmol/L120 min),OGTT期间胰岛

2、素分泌 / 胰岛素抵抗指数 (DISPOSITION Index 处置指数), INS/ GLU IR,非肥胖,2-小时血糖(mg/dl),2-小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌/ 胰岛素抵抗指数之间对数正态的相关性,Ln I/ G IR (ml/min kgFFM),Ln 2h-血浆葡萄糖 (mg/dl),r = 0.91 p 0.00001,T2DM,IGT,NGT,IGT (HBA1c = 5.9%) IGT7.9%,糖尿病周围神经病变(%):,在IGT人群发病率 5-10%,DPP Group, Diab Med 24:137-144, 2007 Diabetes Care 24:1148-5

3、3, 2001; 31:464-469, 2008,IGT 人群微血管并发症发病率,糖尿病视网膜病变 (%):,小结,具有最大/几乎最大程度的胰岛素抵抗 细胞功能丢失 80% 糖尿病视网膜病变发病率 10%,IGT个体:,2型糖尿病细胞衰竭的预防,必须早期干预(IGT/IFG),应该针对已知的促进细胞衰竭 的病理机制进行干预,2型糖尿病的发病机制,高血糖,葡萄糖 摄取减少,肝糖生成 增加,胰岛素抵抗,空腹状态,胰岛素刺激状态,2型糖尿病基础肝糖生成 (HGP): 与空腹血浆葡萄糖(FPG)的关系,DeFronzo et al, Metabolism 38:387-395, 1989,对照,胰岛

4、素抵抗,空腹状态,胰岛素刺激状态,2型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取减少,DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985,高血糖,协调的四重奏,葡萄糖摄取减少,胰岛素分泌减少,肝糖生成 增加,不协调的四重奏,胰岛素分泌减少,脂解作用 增强,肝糖生成 增加,葡萄糖摄取减少,高血糖,Hyperglycemia,2型糖尿病的治疗: 基于病理生理机制的有效治疗方案,胰岛素分泌受损,高血糖,噻唑酮类,GLP-1 类似物,脂解作用 增强,肝糖生成 增加,葡萄糖摄取减少,平均 HBA1c (%),时间 (年数),格列苯脲,9,8,7,6,0,0

5、,3,6,9,12,15,UKPDS 352:837-853 and 853-865, 1998,UKPDS: 磺脲类 July 30,2007,CI = 0.55-1.02,危险比= 0.75,吡格列酮(治疗1.5 年) 抑制2型糖尿病 颈动脉内膜中层厚度(IMT)和冠状动脉粥样硬化进展,Nissen et al, JAMA 299:1567-73, 2008,Mazzone et al, JAMA, 296:2572-81, 2006,TRIPOD (52% ),ACT NOW (81% ),DREAM (62% ),TZDs 预防 IGT进展为2型糖尿病,PIPOD (62% ),筛查人

6、群总数 (n=1850),安慰剂(n=299),IGT* (n=602),吡格列酮(n=302),*采用单次 OGTT (2-小时血糖 = 140-199 mg/dl) 进行诊断,累积危险比,# at risk 安慰剂 299 吡格列酮 303,时间: 月,HR = 0.19 (95%, CI)= 0.09,0.39 p0.00001,进展为糖尿病的时间,10,20,40,50,安慰剂,吡格列酮,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,215 220,30,6.8% 每年,1.5% 每年,0,需要治疗的例数,预防1例IGT个体进展为2型糖尿病,需要治疗 23例IGT个体1年,艾塞那肽(BY

7、ETTA),艾塞那肽对 HbA1c 的疗效时程,时间按 (周数),D HbA1c (%),0,20,40,60,80,156,-2.0,-1.0,0,0.5,安慰剂-对照试验,Data on file, Amylin Pharm,DeFronzo et al, Diabetes Care 28:1092-1100, 2005,艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平的影响,可 评 价 的 餐 耐 量 队 列,基线体重,220 lbs,215 lbs,220 lbs,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,安慰剂 BID (N = 12

8、8) 艾塞那肽5 mcg BID (N = 128) 艾塞那肽10 mcg BID (N = 137),开放标签延长期,安慰剂-对照试验,时间 (周),D 体重 (lbs),艾塞那肽对体重的影响,D 甘油三酯 (mg/dL),D HDL-C (mg/dL),治疗82 周后四等分下降体重对应的甘油三酯和HDL-C的变化,下降体重四等分级,I,II,III,IV,-120,-80,-40,0,-92,-58,-5,-3,0,4,8,+7.4,+4.1,+3.5,+3.0,下降体重四等分级,I,II,III,IV,加用西他列汀,西他列汀对HbA1c的影响： 与基线相比的变化(HbA1c 8.0%),

9、Diabetes Care 29:2638, 2006; Clin Ther 28:1556, 2006; Diabetolgia 49:2564, 2006,-1.0,-0.5,0,无药物治疗,二甲双胍,吡格列酮,DHbA1c(%),-0.60,-0.67,-0.85,高血糖,精萃的五重奏,肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,肝糖生成 增加,脂解作用 增强,葡萄糖 摄取减少,IGT和T2DM患者餐后GLP-1 水平降低,Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001,20,15,10,5,0,时间 (分钟),GLP-1 (pmol/l),*,*,*,*

10、,*,*,*,*,正常糖耐量,T2DM,IGT,进餐,P0.01,2型糖尿病的GLP-1 和 GIP 反应,高血糖,尖锐参差的六重奏,葡萄糖 摄取减少,脂解作用 增强,肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,胰岛 a 细胞,胰高血糖素 分泌增加,肝糖生成 增加,2型糖尿病基础胰高血糖素水平对维持基础肝糖生成的作用,Baron et al, Diabetes 36:274-283, 1987,血浆胰高血糖素(pg/ml),基础 HGP (mg/m2min),0,40,80,120,160,基础,基础,肝糖生成 增加,葡萄糖 摄取减少,脂解作用 增强,肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,胰岛 a 细胞

11、,胰高血糖素 分泌增加,隔裂的七重奏,葡萄糖 重吸收 增加,SGLT1,SGLT 2(钠葡萄糖共转运蛋白-2),肾脏对葡萄糖的处理,(180 L/天) (900 mg/L) = 162 g/天,10%,90%,葡萄糖,无葡萄糖,S1,S3,人体肾脏近端肾小管细胞的钠葡萄糖共转运蛋白-(2SGLT2 )mRNA和蛋白水平增加,Rahmoune et al, Diabetes 54:3427-34, 2005,AMG=甲基-D-U14C-吡喃葡萄糖苷； CPM=counts per minute(每分钟計數),RAD 11-30-04,129957-12/04,根皮苷对空腹和进食后血浆葡萄糖的影响

12、,空腹葡萄糖 (mg/dl),进食后葡萄糖 (mg/dl),*,*,*,*,RAD 11-30-04,129957-12/04,糖尿病大鼠根皮苷治疗后胰岛素介导的葡萄糖摄取,Rd (mg/kgmin),Rd (mg/kgmin),第 1阶段,第 2阶段,*,*,*,*,达格列净(DAPAGLIFLOZIN)增加尿糖排泄降低HbA1c: 一项剂量范围试验,受试者 389 例未接受过药物治疗的2型糖尿病患者 HbA1c 7.0%,研究设计 12 周 双盲 安慰剂对照,观察指标,(i)达格列净: 2.5, 5, 10, and 50 mg/day (ii)二甲双胍 XR: 1500 mg/day (

13、iii)安慰剂,空腹血糖FPG, 餐后血糖PPG, HbA1c,List J et al, ADA, San Francisco June 2008,达格列净对HbA1c 的影响,HbA1c的下降幅度(%),达格列净: 尿糖和代谢影响,尿糖 = 52-85 g/天 降低空腹血糖 = 16-30 mg/dl 降低餐后血糖 = 23-29 mg/dl 降低体重 = 2.2-3.2 kg (2.5%-3.4%) 增加尿量= 107-470 ml/天,恶兆的八重奏,2型糖尿病的治疗,(1)将需要联合使用多种药物，以纠正多重病理生理缺陷 (2)应该基于已知的病因性异常，而不是简单的基于降低HBA1c (3)如果要预防进展性的细胞衰竭，必须在2型糖尿病自然病程的早期开始治疗,ADA 治疗模式,生活方式干预 + 二甲双胍,ADA 治疗模式,生活方式干预 + 二甲双胍,等级 1,等级 2,基于病理生理机制的 (DEFRO