药化11激素.ppt

1、激素 Hormones,A. 17-羟基-17-甲基雄甾-4-烯-3-酮 B. 11，17，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯 C. 雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇 D. 17-羟基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯 E. 孕甾-4-烯-3，20-二酮 雌二醇化学名 2. 甲睾酮的化学名 3. 黄体酮的化学名 4. 醋酸泼尼松龙的化学名 5. 醋酸甲地孕酮的化学名,主要要求,掌握甾体激素的结构类型 SAR（糖皮质激素） 代表药：甲睾酮、丙酸睾酮、苯丙酸诺龙、雌二醇、己烯雌酚、米非司酮、炔诺酮、地塞米松 熟悉各类激素的分类和应用。 熟悉前

2、列腺素基本化学结构 （自学）、肽类激素,前列腺素 Prostaglandins（PG）p369-373,特点：有一个五元脂环，两个侧链（7上8下），共20C 米索前列醇：保护胃粘膜，用于消化道溃疡，妊娠早期流产。 结构特点：16-OH、16-CH3使代谢失活慢，作用时间延长，可以口服。,15羟前列腺脱氢酶,胰岛素 Insulin P375,特点： A、B两个肽链组成，51aa A链21aa、B链30aa AB链由2个二硫键连接 应用：降血糖，治疗糖尿病,降钙素 Calcitonin P378,特点：32aa组成 应用：治疗高钙血症及骨质疏松症。,掌握甾体药物的类别,A，B，C 环为椅式构象，D

3、 环为信封式构象 六个手性中心,环戊烷骈多氢菲,P380,：四个环全部为反式稠合,：A/B环为顺式稠合,雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷13-CH3 10-CH3 10-CH3 13-CH3 13-CH3 17-C2H5,甾体 激素,性激素,肾上腺皮质激素,雌性激素,雄性激素,孕激素,雄性激素,蛋白同化激素,糖代谢皮质激素,盐代谢皮质激素,雌甾烷,甾体激素分类,雄甾烷,孕甾烷,A环芳化，且3-OH 17-OH或酮,4-3-酮；17-OH,4-3-酮；17-CO-CH3 （甲基酮）,4-3-酮；17-CO-CH2OH （醇酮基）,举 例,睾丸素,雌二醇,炔雌醇,甲睾酮,丙酸睾酮,苯丙酸诺龙,黄体酮,炔诺酮

4、,左炔诺孕酮,醋酸氢化可的松,雌激素：雌二醇 非甾体雌激素及抗雌激素：己烯雌酚、他莫昔芬 雄性激素及蛋白同化激素：丙酸睾酮 孕激素：黄体酮 甾体避孕药：左炔诺孕酮 抗孕激素：米非司酮 肾上腺皮质激素：氢化可的松,可以促进副性器官及副性征的发育和维持。 雌二醇为活性最强的内源性雌激素。但是口服活性很低（被肠道微生物降解、肝脏代谢）。 与雄激素不同，甾核对于雌激素活性不是必需的。反式1,2-二苯乙烯衍生物具有很强雌激素活性。如：己烯雌酚 天然雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇 活性比： 1 ： 0.3： 0.1,雌性激素 P380,非甾体雌激素,作用,用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松 激素

5、替代疗法（HRT） 口服避孕药 对预防放射线损伤、脂质代谢有十分有利的作用,雌二醇 P381,化学名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇 结构特点：A环芳构化: 3-酚羟基具有弱酸性 3位羟基与17位羟基共平面，距离0.855nm 代谢：不稳定，易代谢，口服无效，代谢部位主要为C17-OH（硫酸酯化） 用途：治疗卵巢功能不全所引起的疾病,SAR,A环芳构化、3-OH、19去甲基 17-OH；3-OH和17-OH之间保持一定距离，为一平面的疏水分子。 三个天然雌激素的体内活性顺序：雌二醇 雌酮 雌三醇 甾核不是雌激素必需。,甾体 非甾体：己烯雌酚,衍生化：,目的: 雌二醇具有极强的生

6、物活性；为使用方便（能够口服有效，长效） 1. 引入17-CCH . 如炔雌醇 2. 17-OH酯化 (P357)：长效 3. 3-OH醚化(P357) 乙炔雌二醇-3-环戊醚 醚化后脂溶性增大，能在体内脂肪小球中贮存，慢慢讲解后解离出3-OH化合物而起作用。,17,3,炔雌醇 P382,性质与特点： 酚羟基：可以溶于NaOH水溶液 乙炔基：乙醇溶液溶液遇AgNO3试液产生白色炔雌醇银 17位引入乙炔基，17-羟基代谢受阻（口服活性是雌二醇的1020倍） 用途：与孕激素合用有抑制排卵作用，和减轻突发性出血等副作用，可以和炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕药,17,雌酮 雌二醇 雌三醇 结构特点,

7、1. 甾体雌激素,2. 非甾体雌激素-雌激素甾体结构专属性不高,结构：二苯乙烯类化合物 1. 反式有效，平面结构，双键氢化无效 2. 酚羟基酸性 用途：1. 同雌二醇，口服有效，活性高 2. 应急事后避孕药,己烯雌酚 P385,A. 炔雌醇 B. 已烯雌酚 C. 两者都是 D. 两者都不是 具有甾体结构 与孕激素类药物配伍可作避孕药 遇硝酸银产生白色沉淀 是天然存在的激素,ACBD,他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌 氯米酚： 卵巢，治疗不孕症 雷洛昔芬：骨骼，治疗骨质疏松,3.抗雌激素药物（三苯乙烯类）P387,雄激素：具有性和代谢两方面的活性。 控制雄性性器官的发育和维持； 雄性性

8、征的发育需要雄激素。喉粘膜厚、声带长，因而声音低沉。 刺激毛发生长，但后来的前额发际衰退也与雄激素有关。 雄激素具有同化活性，促进Pr的合成，抑制Pr的代谢，导致N的保留。这种正氮平衡使雄性变得肌肉发达、骨骼粗壮。 同化激素可用于增强体质，逆转因创伤、长期固定术和消耗性疾病引起的蛋白丢失。,雄性激素及蛋白同化激素 P389,发现发展,1889年，一个法国生理学家服用睾丸提取物，并报道服后精力充沛，工作效率提高。 后来有人发现睾丸提取物促进阉鸡鸡冠的生长 1931年，从15吨男性尿中提取到15mg雄性酮 1934年分离得到第2个结晶去氢表雄酮 1935年从公牛睾丸中分离出睾酮，其活性为雄素酮的6

9、-10倍 睾酮具有同化活性用于临床。但1吨公牛睾丸只能分得270mg睾酮，且口服后易代谢失活，因而有必要开发它的合成来源。 甲睾酮：17位引入甲基，使17-OH由原来的二级醇变为三级醇，不易代谢。具有口服活性，舌下给药更有效。,17,代表药： 雄激素：甲睾酮、丙酸睾酮 同化激素：苯丙酸诺龙,SAR,5雄甾烷具有雄激素活性，为基本结构。5无活性。说明A/B反式稠合必要。 3-酮的引入增加雄激素的活性 17-OH对雄激素活性至关重要。但-OH无活性。p365 17OH酯化物有长效作用。如丙酸睾酮 17-R可以阻止17-代谢，使17-烷基化合物具有口服活性。 2-引入羟亚甲基这样的基团可以增强同化作

10、用。P365羟甲烯龙,结构特点： 雄甾烷母核（10，13位角甲基） 17-OH 4-烯-3-酮（ ）（UV 吸收）,1. 雄激素,睾丸素,用 途： 1. 男性缺乏睾丸素的补充疗法 2. 女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌,甲睾酮 P391,化学名：17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮,3. 可口服，肝毒性，女性男性化,理化：水（-） UV 吸收（ ） 用途：睾酮的长效制剂，注射一次，24d,丙酸睾酮 P391,苯丙酸诺龙 P390,化学名：17-羟基雌甾-4-烯-3-酮- 17 -苯丙酸酯 用途:为最早使用的同化激素 有男性化倾向及肝脏毒性副作用,2. 同化激素：雄激素结构专属性强,19位

11、去甲,孕激素、甾体避孕药和抗孕激素 P394,孕激素：黄体酮为天然存在的孕激素。具有准备和维持妊娠的功能。 用途：用于治疗痛经、闭经、子宫内膜异位、功能性子宫出血。与雌激素合用作为避孕药。（因为具有妊娠期间抑制排卵的作用，因而是天然的避孕药）,月经周期和激素变化,SAR P396,孕激素活性仅限于带有甾核的分子 4-3-酮活性必需 经典的黄体酮衍生物 6、6-CH3、6-Cl 可增强活性，具口服特性 （因为这些取代基阻止两个羰基的还原及6-氧化） 17-孕甾衍生物：炔诺酮、左炔诺孕酮 19-CH3缺失，18-CH3或Et,6,3,17,19,醋酸甲地孕酮,醋酸氯地孕酮,P394 醋酸甲羟孕酮:

12、 强效孕激素，无雌激素活性；口服及注射 长效避孕针：肌注150mg，持续3M 用于痛经、功能性子宫出血、先兆流产、子宫内膜异位等。,结构修饰： 6位引入CH3，X， 17位引入乙酰氧基,6,17,6,17,17,6,强效口服、与雌激素配伍用作高效避孕药,举例：P395,防止20位羰基代谢,防止6位羟基化代谢,1.孕激素和甾体避孕药,结构：4-烯3,20-二酮、孕甾烷母核（10,13-CH3；17-乙基酮） 代谢：6-OH；16,17-氧化；3,20-二酮还原 鉴别： 甲基酮：与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色阴离子复合物 羰基：与异烟肼反应形成浅黄色的异烟腙 用途：注射，用于黄体功能不足引起的先兆

13、流产，习惯性流产，月经不调等.,21,20,黄体酮孕酮类,孕甾-4-烯-3，20-二酮,睾酮类,妊娠素,炔诺酮 P394睾酮类衍生物,左炔诺孕酮 P396,36,性质： 1. 3位羰基被3-还原酶还原成OH，每日口服。 2. 前药17-庚酸炔诺酮 ，长效，一月注射一次 用途：口服，抑制排卵作用强于孕酮 用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位等。 孕激素活性强，但维持妊娠作用弱。,炔诺酮睾酮类 P394,化学名：17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 结构：17-乙炔基、孕甾烷母核，19去甲,19,17,左炔诺孕酮-睾酮类 P396,结构特点：17-乙炔基、13位乙基取代、

14、19去甲 理化性质： -38，右旋体无活性 用途：强效孕激素，口服，F 极好 孕激素活性为炔诺酮的100倍，抗雌激素活性为炔诺酮的10倍，同时也有雄激素及同化激素作用. 用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位等。,17,13,19,甾体避孕药,抗排卵 改变宫颈粘液的理化性状 影响孕卵在输卵管中的运行 抗着床及抗早孕,剂型及方式,复合避孕药 单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型） 事后避孕 前面介绍的强效和长效孕激素多数也是避孕药 左炔诺孕酮等,2. 抗孕激素药物-孕激素受体拮抗剂,结构：11-二甲氨基苯基（活性反转） 17-丙炔基（口服，稳定） （共轭） t1/2为34h，血药峰值与剂量无关 代

15、谢：N-去甲基，N-去双甲基和丙炔醇 用途：竞争性作用于孕激素受体和皮质激素受体 妊娠早期使用可诱发流产 与前列腺素类药物合用，抗早孕,米非司酮 P400,11,17,天然激素 合成激动剂 激素拮抗剂,天然肾上腺皮质激素,盐皮质激素 醛固酮及去氧皮质酮 调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡、 代谢拮抗物作为利尿药,肾上腺皮质激素类药物 P403,糖皮质激素 与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系 影响水、盐代谢的作用，使Na+从体内排除困难而发生水肿（副作用） 临床用途： 肾上腺皮质功能紊乱 自身免疫性疾病（如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎） 变态反应性疾病（如支气管哮喘、

16、药物性皮炎、感染性疾病、休克、器官移植的排异反应、白血病、其它造血器官肿瘤、眼科疾病、皮肤病等）,结构特点：孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羟 糖皮质激素：11和17位均有含氧基团取代 盐皮质激素：11和17位仅有其一，或均没有含氧基团,17,11,17,了解糖皮质激素构效关系,糖皮质激素结构修饰的目的：糖，盐活性分离 C21-OH酯化 1）延效， 2）增加水溶性 C1位引入双键（1），A环变为船式，抗炎，氢化泼尼松 引入6F，9-F，抗炎 同时引入16-OH或16-CH3（可消除钠潴留作用）和9-F 强效皮质激素几乎都有9-F，但只作为外用皮肤病治疗药（钠潴留作用增加更多（50倍） 6-F引入，抗炎及钠潴留活性均大幅增加，后者增加更多，所以外用，如肤轻松,9,6,16,21,醋酸氢化可的松P404,结构：孕甾母核，4-烯-3，20-二酮， 11，17，21-三羟基，21醋酸酯 性质：遇光变质 体内代谢发生在4 烯，3 酮和C20断链 用途：关节炎，风湿症，免疫抑制，抗休克,醋酸地塞米松P407,化学名：16-甲基-11，17，21-三羟基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯 理化性质： 1. 应避光保存 2.-羟基酮结构：其甲醇溶液与碱性酒石酸铜共热，生成Cu2O（橙红色）