免疫学 第8章 T细胞发育、活化、分化与效应机制

1、.,第八章 T细胞的发育、活化、分化与效应机制T Cell Development, Activation, Differentiation and Effector Mechanisms,.,第八章 T细胞的发育、活化、分化与效应机制,T细胞的发育 T细胞的活化 T细胞的分化 细胞介导免疫的效应机制,.,第一节 T细胞的发育,.,淋巴细胞的发育与成熟,.,淋巴细胞的发育与成熟的阶段,干细胞,Pro-淋巴细胞,Pre-淋巴细胞,未成熟淋巴细胞,成熟淋巴细胞,分化的效应淋巴细胞,.,淋巴细胞的发育与成熟的检查点（checkpoint）,淋巴细胞发育中将经历增殖、前受体表达、再增殖、抗原受体表达、

2、正负选择的过程 三个关键的检查点： 1）是否表达前抗原受体； 2）是否表达抗原受体； 3）表达的抗原受体对抗原识别的强弱（正选择与负选择）,.,淋巴细胞成熟期间的正选择与负选择,在一级淋巴器官中，未成熟淋巴细胞经历正选择与负选择 正选择：与自抗原低亲和性/弱识别的细胞将成熟 负选择：与自抗原高亲和性/强识别的细胞将凋亡（清除）,.,T细胞在胸腺中发育成熟,在怀孕期（小鼠约11天；人8-9周），祖T细胞迁移到胸腺，并在那里增生、分化成熟。 在胸腺中，发育的T细胞称为胸腺细胞（thymocytes）。 在胸腺中，T细胞的成熟包含了胚系TCR基因的重排和多种膜分子的表达。,.,小鼠中T细胞的发育,T

3、 cell precursors: 不表达T细胞分子标记，未发生TCR基因重排，未表达重排相关蛋白（如RAG） DN（double negative）细胞：慢速增殖， TCR 链基因重排，CD4-CD8- DP（double positive）细胞：快速增殖， 当快速增殖结束TCR 链基因重排，CD4+CD8+ SP（single positive）细胞： CD4+或CD8+,.,DN1-4,DN2: TCR链合成 DN3：Pre-TCR,.,前T细胞受体（Pre-TCR）的结构与活性,Pre-TCR结构：Pre-TCR= 链+pre-T链（糖蛋白）+CD3 Pre-TCR活性： 1）刺激细胞

4、进一步增殖； 2）抑制TCR链基因进一步重排（等位基因排斥）； 3）允许细胞发生TCR链基因重排； 4）诱导细胞发育进入DP阶段。,.,胸腺中T细胞发育的选择过程,正选择（positive selection）：仅仅那些TCR能识别自-MHC分子的T细胞能够生存（导致MHC限制）。 负选择（negative selection）:清除那些与自MHC或自MHC-肽反应过强的T细胞（导致自耐受）。 两个过程都是产生成熟T细胞所必需的，即成熟的T细胞是自-MHC限制（self-MHC restriction）和自耐受（self-tolerance）的。,.,第二节 T细胞的活化,.,T细胞的抗原活化

5、过程：体液和细胞介导免疫反应的中心事件,TCR-CD复合物与抗原肽-MHC复合物的相互作用（TCR engagement）起始T细胞活化。 T细胞活化会激发一系列的生物学事件，从而诱导静止的T细胞进入细胞周期，开始增殖并分化为记忆(memory) T细胞和效应(effector) T细胞。,1）新生T细胞循环通过淋巴结并发现抗原,2）淋巴结中的新生T细胞活化，发展为效应细胞,3）在感染部位效应T细胞活化，铲除微生物,.,T细胞免疫反应的5个阶段（2个场所）和2种主要效应功能,抗原识别,活化,克隆扩增,分化,发挥效应功能,巨噬细胞、B细胞等细胞的活化,杀伤感染细胞；巨噬细胞活化,淋巴器官,外周组

6、织,TH细胞,TC细胞,.,T细胞表面分子（受体）和APC表面分子（配体）相互作用,抗原识别 信号转导 粘附,.,T细胞活化需要APC表面辅助刺激信号（Costimulatory Signal）配体与其表面对应辅助刺激信号受体的相互作用,T细胞 APC细胞 对免疫应答的影响 CD28 B7 （CD80/86） + LFA-1 ICAM-1 + CD2 LFA-3 + CTLA-4 B7 - 作用：使T细胞与APC 之间更稳定地结合 ， 并为T细胞的活化提供第二信号,.,辅助刺激信号分子被最优化的T细胞活化所需要,正辅助刺激信号受体：CD28 负辅助刺激信号受体：CTLA4,.,CD28的T细胞

7、刺激机制,“静息”的APCs缺乏辅助刺激信号配体,“活化”的APCs拥有升高的辅助刺激信号配体表达和细胞因子的分泌,.,CD40的T细胞刺激机制,.,新生T细胞活化的第三信号：细胞因子信号,新生T细胞活化所需的三种信号 TCR信号 辅助刺激信号 细胞因子信号,.,IL-2与IL-2R,由于IL-2在T细胞克隆增殖中起中心作用，IL-2R受到了最深入的研究 属于I类细胞因子受体，含有保守的4半胱氨酸（CCCC）花样和Try-Ser-X-Try-Ser（WSXWS）花样。 IL-2R三种形式展现与IL-2的不同亲和力,.,IL-2在T细胞增殖中的调控作用,.,三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞

8、活化中的差异,.,三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异,抗原摄入,抗原递呈,反应,树突状细胞,巨噬细胞,B细胞,新生T细胞的活化：克隆扩增和分化成效应T细胞,效应T细胞的活化：巨噬细胞的活化（细胞介导的免疫）,效应T细胞的活化：B细胞的活化与抗体的产生（体液免疫）,.,第三节 T细胞的分化与死亡,.,T细胞的分化：细胞因子和APC辅助刺激信号分子,IL-2刺激了活化的T细胞分化成效应和记忆的T细胞，也维持了Treg细胞的功能（即TH细胞亚型的分化）,.,T细胞的活化与分化：扩增与浓缩,.,TH细胞的亚型分化,APC或其它细胞分泌极化细胞因子（Polarizing cytokine

9、s） 极化细胞因子作用于TH细胞调控特异亚型基因表达，引起亚型分化 分化的亚型分泌特异的效应细胞因子（Effector cytokines）,行事其特异效应功能,.,TH细胞的亚型,.,TH细胞在TC细胞分化中的作用,TH细胞分泌细胞因子刺激效应的Tc细胞（CTL）分化,TH细胞提升APC的能力以刺激CTL分化,.,自诱导的细胞死亡通路 活化T细胞诱导邻近细胞 b）线粒体死亡通路 APC诱导T细胞,Death Signal!,T细胞的死亡：浓缩的实现,.,第四节细胞介导免疫的效应机制,.,细胞介导的免疫反应,细胞因子的分泌,吞噬细胞，其囊泡内拥有消化的微生物,感染细胞，其胞质内拥有微生物,巨噬细胞的活化，以杀死消化的微生物,炎性，杀死微生物,杀死感染的细胞,.,TH1细胞的