COC50年发展和研发进步课件

1、COC50年发展与研发进步,复方口服避孕药（COC）之父,Gregory Pincus是研究口服避孕药的先驱。他被许多人认为是真正的“避孕药之父”。 20世纪50年代末，他在波多黎各做了一项研究，首次用雌孕激素联合作为避孕药，未发生一例妊娠。,1960年，第一片高剂量甾体激素口服避孕药ENOVID在美国上市(含150g雌激素),1961年，德国先灵公司在澳大利亚和德国推出了Anovlar，是欧洲市场上第一个口服避孕药。 在欧洲上市之初，妇女避孕尚不被法律和社会所接受，因而Anovlar最初是作为治疗“痛经”药物介绍给广大欧洲妇女的，“避孕”被列为一项副作用。,ENOVID和Anovlar,CO

2、C发展出多样选择,ENOVID,1993年，口服避孕药被英国经济学家杂志评为现代7大奇迹之一 “赋予女性自主选择生活的权利” “激素避孕是20世纪最被低估其益处的发明之一，它和抗生素/疫苗一样挽救了无数生命！”,女性独立自主的里程碑,全球使用人群逐年增加,Source: Worldbank, MIDAS,妇女比例,57,6,58,6,58,9,60,8,61,5,62,4,2019,2019,2019,2019,2019,Q2 2019,中国育龄女性COC普及率远低于发达国家,数据来源：United Nations, Department of Economic and Social Affa

3、irs, Population Division (2019),人们对COC的常见误区,研究最系统、使用最广泛的药物之一,非常有效近100%避孕效果 安全，久经验证 50年临床使用经验和研究证据 迅速可逆: 停药第一周期即有 70%女性恢复排卵 停药3个月内90%恢复排卵 广泛的非避孕健康益处,曹泽毅主编.中华妇产科学(第二版).人民卫生出版社.2019: 2769,COC是女性长期服用的“药”,有效,安全,受益,育龄女性长期服用的“药”,COC的作用机制,FSH,LH,E,P,第一年避孕失败率%,5,10,15,20,25,30,正确使用,常规使用,OC,避孕套,阴道隔膜,体外排精,杀精剂,

4、安全期,WHO: Medical criteria for contraceptive use. 4th Edition, 2009.,COC避孕效果非常可靠优于其它短效避孕方法,0.3,有效,安全,受益,育龄女性长期服用的“药”,总体健康风险低,对于健康且不吸烟的女性，服用COC的健康风险极低,Trussell J. in Hatcher RA et al. Contraceptive Technology 19th Edition. New York, NY: Ardent Media, 2019, p36,WHO指南证实：排除“危险”因素，使用COC没有限制,月经初潮至40岁前,不吸烟,

5、BMI指数正常,非糖尿病,血压正常,服用复方口服避孕药 没有任何限制,Department of Reproductive Health, World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fourth edition, 2009,无使用禁忌症,澄清传言与真相,1. WHO: Handbook for FP Providers. 2019. 2. WHO Technical Report Series, No. 877, 2019: 24.,COC降低总体妇科癌症风险,COC与宫颈癌、子

6、宫内膜癌、卵巢癌关系的队列研究,Vessey M, R Painter. Oral contraceptive use and cancer: Findings in a large cohort study, 1968-2019. Br J Cancer 2019, 95: 385-89.,Hannaford PC et al. BMJ 2019;335:651 Vessey M 95:3859,？,降低子宫内膜癌和卵巢癌风险 不增加乳腺癌风险,COC与心血管疾病,WHO：无论任何年龄，只要是不吸烟、血压正常、非糖尿病的女性，服用OC不增加心肌梗塞风险,WHO Technical Repor

7、t Series, No. 877, 2019: 24. Croft P, Hannaford PC. BMJ. 1989;298:1658.,无危险因素女性（无高血压，不吸烟），服用含EE50 g的OC，不增加其发生缺血性或出血性卒中的风险,已公认的结论： 低剂量COC发生VTE属罕见范畴（1/1000-1/10000） 低剂量COC发生VTE风险低于妊娠和分娩期间的风险,COC与VTE,不同阶段育龄女性的VTE风险,39 /10000妇女年,520 /10000妇女年,4065 /10000妇女年,服用时间越长，风险越低,发生率,服用时长（月）,Figure adapted from Di

8、nger, et al. Contraception 2019;75(5):34454,“COC并不天生意味着风险，而是个别女性存在高风险。我们只要识别出不适合COC的女性，就能让COC更好地为适合的女性服务”,Paul Brenner, M.D.Professor, OB-GYN USA,控制风险的关键识别“高危女性”,吸烟（尤其是年龄35岁） VTE家族史及个人史 肥胖（年龄35岁且BMI 30时应慎用） 同时伴有其它VTE危险因素,甄别危险因素，风险可控,COC对生育的影响,WHO：COC不影响生育。因此停用COC后，妇女生育力的很快恢复，会像使用非激素方法的妇女一样很快怀孕。1 因此停

9、用COC后可以立即妊娠，无须等待 2 WHO：既往高水平证据已表明COC不会引起胎儿出生缺陷，如果妇女在服用COC期间妊娠或在妊娠后偶然服用了COC，也不会损害胎儿的健康。1,WHO: Handbook for FP Providers. 2019.9 程利南. 口服避孕药与妊娠.实用妇产科杂志, 2019, 23(10): 590. .,癌症 卵巢，内膜，宫颈，乳腺 心血管 心梗，卒中，VTE 生育与出生缺陷,总体有益,风险极低,无影响,有效,安全,受益,育龄女性长期服用的“药”,COC为女性生殖健康作出巨大贡献,非意愿妊娠 异位妊娠 人工流产 相关死亡,卵巢癌 子宫内膜癌 结直肠癌 盆腔炎

10、性疾病 卵巢良性囊肿 贫血,子宫内膜异位症 多囊卵巢 痤疮,避孕益处,（二）,（三）,痛经 月经过多 经前期综合征,（一）,额外益处 1,2,1.曹泽毅主编.中华妇产科学(第二版).人民卫生出版社.2019: 2769. 2.韩字妍.现代口服避孕药除避孕外的妇科临床应用.实用妇产科杂志.2009,25(2):71.,服用时间越长，患卵巢癌和子宫内膜癌风险越低,服用5年风险下降20 服用15年风险下降50%,International Collaboration of Epidemiological Studies of ovarian cancer. Ovarian cancer and or

11、al contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet 2019, 371: 303-14.,COC自问世以来，已预防了全球20万例卵巢癌发生和10万例相关死亡 未来数十年内，每年可至少预防3万例卵巢癌发生,长期服用COC可降低盆腔炎风险,1.Robin GL, et al. Oral contraceptive and pelvic infl

12、ammatory disease. Am J Obstet Gynecol,1982,44,30-635. 2.韩丽晖等. 我国妇女生殖健康现状. 中国妇幼保健, 2009,24:38963898. 3.阮祥燕等. 复方口服避孕药与盆腔炎和异位妊娠. 实用妇产科杂志，2019,20（6）326327,与未避孕女性相比，COC使用者的盆腔炎风险显著降低 RR=0.5(0.4-0.6)1 COC可使输卵管炎发病率下降50-80% 2 服用COC超过1年者，初发盆腔炎的危险只有无避孕者的1/3 3。美国因服用COC每年可减少5万例盆腔炎的初发 1,长期服用COC可降低发生子宫内膜异位症的风险,众多研

13、究显示，长期服用COC可减少子宫内膜异位症发生： Westhoff 等(2000年)病例-对照研究: 748名包括内异症囊肿在内的妇科良性肿瘤女性，结果发现：服用COC超过24个月可显著降低内异症囊肿发生风险 (25-60个月：OR=0.25；60个月：OR=0.15) Templeman等（2019年）前瞻性队列研究：229名子宫内膜异位症女性与43493名健康女性比较，结果发现：正在服用COC的女性发生子宫内膜异位症风险低于从未服用者 （OR=0.41，0.21-0.78）,Westhoff, c. ET AL. Oral contraceptive and benign ovarian

14、tumors. Am. J. Epidemiol. 2000,152:242 Templeman, C., et al. Adenomyosis and endometriosis in the California Teachers Study. Fertil. Steril. 2019, 90: 415,体重增加和水潴留是服用COC最常见的副作用,Michael J. Rosenberg, et al. Family Planning Perspectives, 2019, 30(2):8992, 104.,致电,返诊,因副作用而咨询的妇女比例,Added Benefits,Safety,

15、1960,2019,额外益处,历经50年发展 开启了研发新篇章更安全、更受益,新型COC的研发需求,异常,研发新型孕激素,醋酸甲羟孕酮 醋酸环丙孕酮 醋酸氯地孕酮,屈螺酮的药理学活性接近天然孕酮常用孕激素药理学活性,+ 相关活性; (+) 无临床相关活性; 无活性CPA: 醋酸环丙孕酮; MPA: 醋酸甲羟孕酮 Fuhrmann U, et al. Contraception 2019; 54: 24351. Rubig A. Climacteric 2019; 6 Suppl 3: 4954. Muhn P, et al. Ann N Y Acad Sci 2019; 761: 31135.

16、 Krattenmacher R. Contraception 2000; 62: 2938. Philibert D, et al. Gynecol Endocrinol 2019; 13: 31626. Leidenberger F. Klinische Endokrinologie fr Frauenrtze. Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 2019,屈螺酮与盐皮质激素受体的亲和力约为醛固酮的5倍,促进水钠排泄,与肾脏中醛固酮受体结合并阻断醛固酮的作用,醛固酮,屈螺酮,醛固酮受体,肾脏,1.新型孕激素：屈螺酮.expert opin.pharm

17、acother.2019;8(7):989-999,血管紧张素原,肾素,水钠潴留,排钾,Oelkers W. Mol Cell Endocrinol. 2019;217:255. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2019;341:709.,肾上腺,屈螺酮,X,X,X,接近天然孕酮：对抗雌激素诱导的水钠潴留,屈螺酮的抗雄作用,通过直接竞争性结合雄激素受体发挥作用 不与SHBG结合 不阻断SHBG与雄激素结合 抑制卵巢和肾上腺生成雄激素 活性约为同剂量CPA30%,Muhn P et al. Contraception 2019; 51: 99110.,雄激素受体,结合睾

18、酮,阻断雄激素受体,结合睾酮,化不利为有利，改善不良作用,异常,屈螺酮,对抗水钠潴留,阻断雄激素受体,无影响,有利,有利,屈螺酮入选！,优思明(屈螺酮炔雌醇片)问世全球首个含屈螺酮COC,成份: 炔雌醇 (EE) 30 g 屈螺酮 (DRSP) 3 mg 服用方法：每天1片连续21天，停药7天,屈螺酮,炔雌醇,优思明独特临床获益,控制水潴留引起的体重增加 缓解水潴留症状 减轻痤疮和皮脂溢 对血压有积极作用 对血脂参数有利,42,*NHANES III. Foidart et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000:5:124-134.,控制水

19、潴留引起的体重增加,18-35岁女性在2年内的自然体重增加,去氧孕烯150 g/EE 30 g,屈螺酮 3mg/EE 30 g,周期,体重变化,N = 884,有效改善经前期水潴留症状,减少痤疮和皮脂分泌,4 2 0 -2 -4 -6,3,6,7,试验月数,3,6,7,试验月数,血压平均变化值 (mmHg),收缩压,舒张压,0,0,随访期,随访期,Oelkers et al. J Clin Endocrinol Metab 2019;80:181621,对血压有利,Taneepanichskul S,et al. Gynecological Endocrinology. 2019; 23(6): 347350.,100名有避孕要求的妇女给予DRSP/EE，服用6个周期，分别检测基线时和第6个周期时的脂质水平，结果发现，服用DRSP6个周期后，血脂水平均发生有益变化,基线,基线,治疗6个周期,治疗6个周期,对血脂有利：升高HDL/降低LDL,优思明更安全、更受益,控制水潴留引起的体重增加 减轻水潴留症状 减轻痤疮和皮脂溢,最接近天然孕酮的药理学特性 抗盐皮质激素活性 抗雄激素活性,对血压有利 对血脂有利,谢 谢！,简明处方信息,【药品名称】 通用名：屈螺酮炔雌醇片 商品名：优思明 Ya