中枢神经系统药理学-第二次课_W

1、中枢神经系统药理学北京大学医学部基础医学院药理学系崔素颖2018年3月1抗癫痫药Antiepileptic drug1.癫痫癫痫发作脑电特点癫痫发作类型癫痫的发病机制癫痫的抗癫痫药2.21. 癫痫 癫痫一种反复发作的神经系统疾病，发作时出现脑局部病灶神经元高频放电，并向周围扩散，导致大脑功能短暂的失调，出现癫痫、惊厥症状，伴有运动、感觉和精神异常。高热颅脑损伤感染中毒营养代谢病因少突神经胶质瘤复杂局限性癫痫额叶皮层受损单纯疱疹病毒性脑炎左内侧颞叶延伸至颞尖部病变3抗癫痫药1. 癫痫抗癫痫药癫痫发作脑电特点多数癫痫患者脑内存在局部病灶局部病灶神经元发生高频、阵发、同步、爆发式放电病灶的异常放电向

2、周围扩散，脑组织广泛兴奋突发性、阵发性、短暂性、反复性发作41. 癫痫 癫痫发作类型正常局限性发作 单纯局限性发作 复杂局限性发作（精神运动性发作） 继发性全身发作局限性发作大发作 大发作（强直阵挛性发作） 小发作（失神发作） 肌阵挛性发作小发作全身性发作5抗癫痫药昏迷肌阵挛肌强直1. 癫痫抗癫痫药继发性全身发作单纯局限性发作原发性全身发作单纯局限性发作：局部皮层为病灶继发性全身发作：局部皮层为病灶， 传递至丘脑，再广泛激活皮层原发性全身发作：丘脑为病灶，广泛激活皮层61. 癫痫抗癫痫药单纯局限性发作：表现为身体某一局部重复，每位患者表现各异，表现形式与脑区病变部位介导的生理功能密切相关。主要

3、特征是意识存在。71. 癫痫抗癫痫药复杂局限性发作：以精神症状或异常行为为主，常被误认为精神病。主要表现：情绪异常、视物变形、机械地重复某种动作，出现游走、奔跑、伤人等症状。症状发作时，对语言不反应，对环境接触不良，发作后无记忆。81. 癫痫抗癫痫药强直-阵挛发作（大发作）：突然意识丧失，跌倒，全身强直性继而转为阵挛性抽搐，持续数分钟。91. 癫痫抗癫痫药失神发作：多见于儿童， 又称小发作，突然意识丧失，两眼凝视，动作停止， 持续30秒以内，自然恢复， 每日可发作数十次甚至百余次。101. 癫痫抗癫痫药 癫痫发病机制1.谷氨酸和GABA失平衡假说依据：（1） 向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电

4、；（2） 向脑内注射GABAA受体拮抗剂可诱发异常高频放电。GABA能神经元谷氨酸能神经元同步化：谷氨酸系统功能增强GABA能系统功能减弱皮层神经元非同步化机制模式图111. 癫痫抗癫痫药癫痫发病机制2.离子通道的作用Cl-通道失活；电压依赖性/化学门控NA+、Ca2+通道被激活强直阵挛持久高频反复放电离子通道在强直-阵挛发作（大发作）中的作用121. 癫痫抗癫痫药抑制电压依赖性Na+通道抑制电压依赖性Ca2+通道激活Cl-通道（GABA受体） 抑制谷氨酸受体通路有效地治疗局限性发作有效地治疗大发作（强值-阵挛发作）在皮层131. 癫痫 癫痫发病机制3.丘脑的T型Ga2+离子通道在失神发作（小

5、发作）中起重要作用T- Ca2+电流为小发作的起动电流失神发作的脑电波与深睡眠（SWS）脑电波相似SWS时脑电同步化与丘脑神经元的簇状放电模式有关T型Ga2+离子通道介导的钙离子内流诱发簇状放电14抗癫痫药1. 癫药抗癫痫药失神发作属于全身性发作，病变部位在丘脑抑制丘脑神经元的活性（GABA受体）在丘脑抑制T型钙离子通道介导的簇状放电有效地治疗失神发作（小发作）151. 癫药抗癫痫药癫痫的16抗癫痫药Antiepileptic drug1.2.癫痫抗癫痫药2.1 苯妥英钠2.22.3 乙琥胺2.4 丙戊酸钠2.5 苯二氮类172. 抗癫痫药抗癫痫药药物分类1.主要用于局限性发作和大发作的药物1

6、）乙内酰脲类：苯妥英，乙苯妥英，美芬妥英2）巴比妥类：，扑米酮（去氧）3） 亚氨芪类：卡马西平，奥卡西平，拉莫三嗪4） 其他：氨基熄酸、加巴喷丁、噻加宾2.主要用于失神性发作的药物：乙琥胺3.广谱抗癫痫药：丙戊酸，氯硝，抗痫灵182. 抗癫痫药抗癫痫药 作用方式1.直接抑制病灶神经元持久高频反复放电（SHRF）2. 作用于病灶周围正常神经组织，防止异常放电扩散 阻滞电压依赖性离子通道：Na+、Ca2+ 增强GABA介导的抑制性突触传递功能（1） 增强GABA受体Cl-通道复合物功能（巴比妥类、苯二氮类）（2） 作用于GABA转运体，抑制重吸收（噻加宾）（3） 作用于GABA的氨基转移酶，抑制G

7、ABA的降解（氨己烯酸）192. 抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药作用靶点示意图202.1 苯妥英钠抗癫痫药苯妥英(phenytoin)、大仑丁(Dilantin) 化学结构 乙内酰脲类化合物 苯妥英为弱酸，难溶于水，制成钠盐，强碱性 体内过程吸收：口服吸收不规则，给药数日后达稳态血药浓度，起效慢。分布：全身代谢：被肝药酶代谢为羟基苯妥英，肝药酶诱导剂饱和代谢动力学特点排泄：尿液、唾液10g/ml零级动力学消除212.1 苯妥英钠抗癫痫药每日给药剂量苯妥英代谢受遗传因素影响，个体差异大，剂量个体化Richens A, Dunlop A 1975 Lancet 2: 24722稳态血药浓度2.1 苯妥英

8、钠抗癫痫药 作用机制膜稳定作用（各种组织）阻断电压依赖性Na+通道， 与失活状态的Na+通道结合，延长通道的恢复期（几百毫秒），选择性对抗持久高频反复放电（SHRF）。阻断 L-和 N-Ca2+通道，抑制Ca2+内流，降低膜兴奋性，阻止病灶放电向正常组织扩散。不影响T-Ca2+通道。苯妥英钠 抑制232.1 苯妥英钠抗癫痫药 药理作用与临床应用（1）抗癫痫大发作和局限性发作的首选药静脉注射治疗癫痫持续状态但对小发作无效，甚至增加发作次数（2）镇痛 治疗中枢性疼痛综合征 治疗外周神经痛（三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛）242.1 苯妥英钠抗癫痫药 药理作用与临床应用（3）抗心律失常抑制心肌细胞的

9、Na+通道，降低自律性治疗快速性室性心律失常心梗、心脏手术引起的心律失常治疗强心苷中毒引起的室性心律失常首选药物，与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶252.1 苯妥英钠抗癫痫药 不良反应（1）急性毒性反应与血药浓度有关静注过快，诱发心律失常、心动过缓、心脏骤停口服20g/ml 眩晕、共济失调、眼球震颤40g/ml 精神错乱50g/ml 昏迷急性中毒262.1 苯妥英钠抗癫痫药 不良反应（2）慢性毒性反应胃黏膜刺激性表现：食欲减退、胃痛、恶心、呕吐、胃炎措施：餐后服药胶原组织增生表现：齿龈增生、停药可缓解；多毛措施：口腔卫生，按摩牙龈神经系统表现：精神异常（情绪低落）272.1 苯妥英钠抗癫痫药

10、 不良反应（2）慢性毒性反应加速维生素D的代谢表现：低钙血症、软骨症、佝偻病措施：补充维生素D抑制造血系统表现：巨幼细胞性贫血，粒细胞、血小板减少原因：药物抑制二氢叶酸还原酶措施：血常规检查、补充四氢叶酸282.1 苯妥英钠抗癫痫药 不良反应（3） 过敏反应表现：皮肤瘙痒、皮疹、皮炎，伴有高热剥脱性皮炎，糜烂性红斑、系统性红斑狼疮肝脏坏死措施：立即停药，对症治疗（4） 致畸反应胎儿苯妥英综合征表现：小头症、智力障碍、斜视、腭裂（5） 停药反应表现：癫痫发作加剧，诱发癫痫持续状态措施：交叉用药一段时间292.2（Phenobarbital）/鲁米钠（Luminal） 作用机制激活GABAA受体和

11、Cl-通道复合物抑制谷氨酸受体NA+通道复合物2+引起细胞的超极化抑制神经系统活性抑制电位依赖性Ca通道抑制电压依赖性Na+通道Barbiturate 抑制激活 抑制30催眠药2.2抗癫痫药 作用特点选择性作用大脑皮层运动区小于催眠剂量时呈现抗惊厥作用临床应用：对大发作疗效好，首选药之一局限性发作，精神运动性发作癫痫持续状态对小发作无效 注意事项：中枢抑制作用较强，不作长期维持用药肝药酶诱导剂312.3 乙琥胺抗癫痫药 作用机制（1） 抑制丘脑的T-型钙离子通道（2） 高浓度抑制Na+-K+-ATP酶（3） 抑制GABA转氨酶 作用特点小发作应用防治小发作的首选药。联合用药治疗小发作伴发的大发

12、作不良反应胃肠道：厌食、恶心、呕吐神经系统：头痛、嗜睡、诱发精神病加重癫痫发作：小发作转为大发作322.4 丙戊酸钠 作用机制(1) 抑制Na+通道(2) 抑制T型Ca2+通道增加谷氨酸脱羧酶（GAD）的活性抑制GABA氨基转移酶（GABA-T）的活性抑制GABA转运体（GAT-1）的活性(3) 增加GABA含量(4) 抑制琥珀酸半醛还原酶（SSAR）的活性-减少毒性产物脱氢酶琥珀酸半醛琥珀酸谷氨酸GABA脱羧酶氨基转移酶-羟基丁酸（神经毒性）还原酶-+-丙戊酸钠33抗癫痫药2.4 丙戊酸钠抗癫痫药 作用特点广谱抗癫药体内过程吸收：口服肠道吸收分布：不易进中枢，蓄积于胎儿骨骼代谢：肝脏，代谢产

13、物进中枢有活性排泄：尿液临床应用：局限性发作、大发作、小发作、肌阵挛发作不良反应：少，轻胃肠道：厌食、恶心、呕吐神经系统：嗜睡、震颤影响肝功定期复查342.5 苯二氮类抗癫痫药癫痫持续状态首选药（1 mg/min）氯硝广谱抗癫痫药应用小发作疗效好婴儿痉挛和肌阵挛性发作静注用于癫痫持续状态对大发作效果不佳发作持续时间越长，控制越难，合并症越多，病死率越高。 持续20min，局部供氧不足，加重神经细胞损伤。 持续1h以上，脑细胞就会出现不可逆转的器质性损害 35 其他抗癫痫药抗癫痫药药物临床应用不良反应扑米酮 Primidone（巴比妥类） 抗惊厥作用强，抗癫痫药 对大发作疗效优于 对部分性发作疗

14、效不及苯妥英和卡马西平 嗜睡、共济失调、巨幼红细胞性贫血、白细胞和血小板减少 卡马西平Carbamazepine（亚氨芪类） 对各类型癫痫有效 对精神运动性发作、大发作疗效好三叉神经痛 躁狂-抑郁症 共济失调 眩晕、恶心、呕吐 少数可有粒细胞和血小板减少。 拉莫三嗪Lamotrigine （亚氨芪类） 多与其它抗癫痫药物合用，治疗难治性癫痫，其他药物不能控制的局限性发作及大发作，小发作和儿童阵挛性发作均有一定作用。 严重皮疹，引发全身症状，发热和淋巴结病 抗惊厥药Anticonvulsants37抗惊厥药 惊厥表现：中枢神经系统过度兴奋全身骨骼肌不自主地强直性收缩诱因：小儿高热、子痫、破伤风、

15、癫痫大发作、中枢兴奋药中毒巴比妥类苯二氮类水合氯醛硫酸镁 常用药38硫酸镁抗惊厥药药理作用与临床应用（1） 导泻、利胆作用口服 不易吸收，升高肠内渗透压，阻碍水吸收，肠内容积增大，刺激肠壁而导泻 应用：排毒、驱虫药后的导泻胆囊炎、胆石症和阻塞性黄疸（2） 松弛内脏、血管平滑肌、降压注射给药 拮抗Ca2+的作用 应用：高血压危象、心律失常、心衰心梗的辅助治疗先兆流产（松弛子宫平滑肌，改善胎盘供血）胆绞痛、胃肠道痉挛的辅助治疗39硫酸镁抗惊厥药药理作用与临床应用（3）抗惊厥作用肌注、静脉给药阻断中枢NMDA受体（谷氨酸受体）抑制中枢兴奋性拮抗Ca2+介导的神经递质释放抑制乙酰胆碱释放松弛骨骼肌应用

16、：子痫、破伤风引起的惊厥新生儿抽搐40硫酸镁抗惊厥药 不良反应安全范围小血镁积聚5 mmol/L时，肌肉兴奋性受抑制，感觉反应迟钝，膝腱反射消失（前兆），抑制呼吸6 mmol/L时，呼吸停止，心律失常，心脏停搏措施人工呼吸缓慢静脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙41抗抑郁药Antidepressant抑 郁 症 单胺系统抗抑郁药3.1 三环类3.2 氟西汀3.3 吗氯贝胺3.4 曲唑酮1.2.3.421.抑郁症抗抑郁药抑郁症概念一种常见的心境障碍，以显著而持久的 情绪低落、缺失为核心症状。全球3亿人患抑郁症，遍布各年龄组。世界各地的首要致残原因，导致全球疾病负担的重大因素。每年近80万人死亡，15-29

17、岁年龄组人群的第二大死亡原因。2017年世界卫生日主题为“一起来聊抑郁症”，鼓励抑郁症患者寻求帮助。431.抑郁症抗抑郁药 分级、分期与治疗阈下抑郁轻度抑郁中度抑郁重度抑郁非药物治疗分级抗抑郁症药作为一线治疗+辅助治疗急性期控制症状，首选药物治疗，电休克巩固期症状缓解、复燃风险，药物治疗（4-8个月） 维持期防止复发，长期药物维持治疗（2-3年）分期441.抑郁症抗抑郁药发病机制451.抑郁症 发病机制单胺学说与应激学说NA5-HT46抗抑郁药应激：糖皮质激素升高突触可塑谷氨酸系统功能活跃单胺系统功能异常性受损1.抑郁症抗抑郁药抗抑郁药改善突触可塑性上调单胺系统的功能增加脑源性营养因子（BDN

18、F）的表达Nestler EJ, Neurobiology of depression. Neuron 2002;341:1325.47 5-羟色胺合 成 色氨酸羟羟 氨氨2.单胺系统 5-羟色胺 (Serotonin, 5-HT) 合成：色氨酸5-羟色氨酸5-羟色胺 贮存：囊泡 释放：量子释放 色氨酸色氨酸羟化酶（限速酶）5-羟氨酸脱羧酶 受体结合：5-HT受体，有7个5-HT1受体：自身、异身受体，抑制性身受体单胺氧化酶 消除：5-羟吲哚乙醛5-羟色胺5-羟吲哚乙醛48抗抑郁药（1）5-HT转运体（2）单胺氧化酶A（MAO-A）5-HT2受体：异2.单胺系统 去甲肾上腺素（NE） 合成：酪

19、氨酸多巴多巴胺（进囊泡）NE 贮存：囊泡（NE+ATP+嗜铬蛋白） 释放：量子释放 受体结合：a1、a2、b1、b2、b3受体 酪氨酸自身受体，抑制性 消除：儿茶酚胺氧位甲基转移酶49抗抑郁药（1） NE转运体（2） 单胺氧化酶A（MAO-A）a2受体：2.单胺系统50抗抑郁药去甲肾上腺素合成5-羟色胺合成2.单胺系统抗抑郁药 中枢单胺系统生理功能精神情感活动心血管功能睡眠-痛觉周期下丘脑-垂体神经内分泌活动5-HT、NE能神经纤维投射示意图51蓝斑核中缝核抗抑郁药Antidepressant抑 郁 症 单胺系统抗抑郁药3.1 三环类3.2 氟西汀3.3 吗氯贝胺3.4 曲唑酮1.2.3.52

20、3.抗抑郁药抗抑郁药分类非选择性NE/5-HT再摄取抑制剂丙米嗪（三环类）单胺再摄取抑制剂选择性NE再摄取抑制剂马普替林（四环类）选择性5-HT再摄取抑制剂氟西汀非竞争性抑制剂苯乙肼竞争性抑制剂吗氯贝胺单胺氧化酶抑制剂a2受体阻断剂曲唑酮、米氮平5-HT2受体的阻断剂曲唑酮、米氮平磷酸二酯酶抑制剂Rolipram型抗抑郁药53抗抑郁药3.抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药作用机制（1） 作用于单胺转运体抑制重摄取（2） 作用于MAO抑制单胺降解（3） 作用于突触前膜自身受体抑制负反馈（4） 增强突触受体后信号传导通路增加单胺在突触间隙浓度增强单胺的突触功能543.抗抑郁药药物的抗抑郁作用延迟现象现象1：服药1-2小时内，脑内单胺神经递质升高现象2：抗抑