非他汀类降脂药的临床应用评价课件.ppt

1、非他汀降脂药物临床应用评价,中南大学 湘雅二医院 赵水平,非他汀降脂药物,烟酸类 烟酸缓释片 烟酸衍生物 贝特类 非诺贝特 吉非罗齐 苯扎贝特,胆固醇吸收抑制剂 丙丁酚 树脂类 消胆胺 降胆宁 脂可平 鱼油制剂 其他,烟 酸,属水溶性维生素 剂量大（超过作为维生素用途），能明显调节血脂代谢 二十世纪五十年代，烟酸就作调脂药物用于临床 目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一,烟酸降低TG作用强,抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性 减少游离脂肪酸释放 抑制肝脏合成TG， 抑制VLDL合成 减少Apo B合成 促进VLDL的分解代谢 增强脂蛋白脂酶（LPL）活性的作用，促进血浆TG的水解,烟酸升高HDL-

2、C明显,作用机制？ 减少Apo AI分解代谢 与TG降低有关,烟酸中度降低TC和LDL-C,VLDL向LDL的转化减少 抑制肝脏合成VLDL 并促进VLDL分解 烟酸能在辅酶A（CoA）的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。,ATP III 对烟酸的评价（一）,主要作用 降低LDL-C 525% 降低TG 2050% 升高HDL-C 1535% 副作用: 面部发红、高糖血症、高尿酸血症、 上消化道不适、肝毒性。 禁忌证：肝脏疾病、严重痛风、消化性溃疡。,ATP III对烟酸评价（二）,已证实的治疗益处 减少主要冠脉事件 可能降低总死亡率,为什么烟酸在临床应用不广泛？,

3、不良反应太常见 病人耐受性差 改变剂型有可能减少不良反应发生率,烟酸（Niacin),药物剂型 Drug Form Dose Range 立即释放Immediate release1.53 g (crystalline) 延长释放 Extended release12 g 持续释放 Sustained release12 g,NIASPAN（诺之平） Pooled Efficacy Data From Two Placebo-Controlled Studies,+12,+2,+1,+2,73,Placebo,13,+20,12,8,76,1500 mg qhs,Placebo,2000 mg

4、 qhs,1000 mg qhs,Dose,0,10,3,TC,40,41,41,n,+4,+22,+18,HDL-C,0,1,28,14,21,5,TG,LDL-C,Mean Percent Change From Baseline to Week 16*,Lipid Response to NIASPAN Therapy,*Mean percent change from baseline for all NIASPAN doses was significantly different (P 0.05) from placebo for all lipid variables shown

5、. n = number of patients at baseline. NIASPAN package insert. Miami Fla: Kos Pharmaceuticals, Inc.; 2003.,Percent Change From Baseline in HDL-C:Dose-Escalation Study,30 25 20 15 10 5 0,10%,15%*,22%*,26%*,5%,% Change From Baseline,NIASPAN Placebo,* P 0.05 vs placebo. n = number of patients enrolled.,

6、NIASPAN package insert. Miami, Fla: Kos Pharmaceuticals, Inc.; 2003.,Dose, mg 500 1000 1500 2000 Placebo,(n = 87),(n = 44),HATS: Percent Change in Stenosis,% ,*P=0.16 for comparison with placebo; P0.001; P=0.004. HATS=HDL-Atherosclerosis Treatment Study. Data from Brown BG et al. N Engl J Med. 2001;

7、345:1583-1592.,PlaceboAntioxidantSimvastatin/Simvastatin/vitamins*niacinniacin/antioxidants,辛伐他汀与烟酸合用的安全性与耐受性,HDL-Atherosclerosis Treatment Study. （HATS）受试人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀13mg/d，烟酸2.4g/d, 3 年.,Zhao XQ et al. Am J Cardiol 2004;93:307,ARBITER-2,Arterial Biology for the Investigation of the T

8、reatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2 降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2,Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Circulation 2004;,ARBITER-2,随机、双盲、安慰剂对照研究 受试者：167名冠心病患者 患者HDL-C45 mg/dL LDL-C平均基线水平8920 mg/dL（100 mg/dL）,ARBITER-2,入选前，大部分患者(95.8%)已经使用辛伐他汀平均4.8年，平均剂量35mg 在他汀治疗基础上，联合使用ER烟酸1000mg/天 149（89

9、.2%）例最终完成12个月研究,安慰剂与ER烟酸组治疗前后CIMT变化比较,安慰剂组：1年时CIMT增加0.044 0.011 mm（ P0.001） ER烟酸组： 1年时CIMT增加0.014 0.011 mm (P=0.23).,结论,对于确诊CHD合并低HDL-C患者,在长期应用他汀的基础上,加用缓释烟酸治疗可以延缓动脉粥样硬化的进展.,贝特类(又称苯氧芳酸类）,氯贝特(clofibrate)，安妥明 吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡 非诺贝特(fenofibrate)，力平之 苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他 益多酯（etofylline clofibrate), 多

10、利酯 利贝特（lifibrate)，降脂新 辛普贝特（ciprofibate）,贝特类调脂作用机制（一）,增强脂蛋白酯酶的活性。 从转录水平诱导脂蛋白酯酶表达。 促进VLDL、CM、IDL等富含TG的脂蛋白颗粒中甘油三酯的水解。 抑制肝细胞载脂蛋白C-（ApoC-）基因的转录。,贝特类调脂作用机制（二）,抑制肝脏合成甘油三酯。 抑制脂肪组织的激素敏感性酯酶，以减少游离脂肪酸的生成。 减少肝脏中VLDL的合成与分泌 。,贝特类调脂作用机制（三）,增加高密度脂蛋白合成。 促进胆固醇逆转运。 激活PPAR，诱导肝细胞载脂蛋白A-(ApoA-)和载脂蛋白A-(ApoA-)基因的表达。,纤维芳酸类（贝特

11、类）,主要作用 降低LDL-C 520% (TG正常者) 可能升高LDL-C (TG升高者) 降低TG 2050% 升高HDL-C 1020% 副作用: 消化不良、胆石症、肌病 禁忌证: 严重肾病或肝病,纤维芳酸类,已证实的治疗益处 减慢冠脉病变的进展 减少主要冠脉事件,贝特类调脂药适应证（一）,原发性高甘油三酯血症 TG2.26mmol/L(200mg /dL), TC 5.2mmol/L(200mg /dL), 首选, 单一用。,贝特类调脂药适应证（二）,型高脂蛋白血症 即家族性异常脂蛋白血症（FB）。 特点：（1）VLDL升高（ VLDL）；（2）IDL升高；（3）LDL低；（4）HDL

12、低。 贝特类能有效地降低FB患者的TG和TC浓度,，主要是降低VLDL-C和IDL-C，并升高原本偏低的HDL-C水平。,贝特类调脂药适应证（三）,混合型高脂蛋白血症 其特点为：TC和TG均升高；表现为VLDL-C、LDL-C浓度增高，sLDL增多，HDL-C降低。 贝特类能有效地降低血浆TC、TG和VLDL-C浓度，升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL颗粒。,The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial,FIELD Study Investigators. Lancet

13、2005, e-publication November 14,9,795 Patients,Fenofibrate 200 mg/day, n = 4,895,Placebo, n = 4,900,Average Follow-up: 5 Years and 500 CHD Events,FIELD Study Investigators. Lancet 2005, e-publication November 14,Study Design,5-year double blind, placebo controlled study against a background of usual

14、 care, including the option to add other lipid-modifying therapies,Lipid Effects of Fenofibrate After 4 Months,P = 0.16,Primary End Point,Primary End Point Adjusted for New Lipid Lowering Therapy,P = 0.01,Primary End Point : CHD Events ( Non fatal MI + CHD Death),2020/10/9,33,可编辑,Total CVD events,HR

15、 = 0.89 95% CI = (0.80 0.99) p=0.035 NNT 70,贝特类调脂药小结,贝特类药能明显地降低TG、升高HDL-C浓度，也能降低TC或LDL-C 对以TG升高及以TG升高为主的混合型血脂异常的患者可选贝特类药 长期服用贝特类药能延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。 贝特类药物降低冠心病死亡率和总死亡率仍需更多的临床试验证实。,依折麦布: 独特的作用机理,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1） 导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% 不影

16、响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,双重抑制针对胆固醇的两个来源 强效降低LDL-C,血浆胆固醇水平 取决于 合成和吸收两方面,依折麦布（益适纯）三期临床研究单药治疗的结果: 疗效,*Median percent change; *p0.01 vs. placebo Adapted from Data from Registration File, MSP; Knopp RH et al J Clin Pract 2003;

17、57(5):363368.,LDL-C,12周时从基线的平均改变,20,15,10,5,0,5,18*,+1,TG*,8*,0,HDL-C,2,+1*,依折麦布（益适纯）与他汀类联合使用 双重抑制 强效调脂,益适纯与他汀类联合用药与高剂量他汀比较,益适纯10 mg 一天一次联合低剂量他汀治疗降低血浆LDL-C的疗效与高剂量他汀相当或更佳,从基线开始的平均LDL-C 改变 %,40,20,0,60,Atorv 80 mg (n=62),54,Ezetimibe 10 mg + atorv 10 mg (n=65),53,Sim 80 mg (n=66),45,Ezetimibe 10 mg +

18、simv 10 mg (n=67),46,Lov 40 mg (n=73),30,Ezetimibe 10 mg + lov 10 mg (n=64),34,Prav 40 mg (n=69),31,Ezetimibe 10 mg + pravn 10 mg (n=71),34,普罗布考历史回顾,最初作为食品的添加剂，有防腐作用。 1977年作为降脂药首先在美国上市。 1981-1986年发表了两个大规模、跨地区、多中心的临床研究研究证明有 抗AS作用。 我国1996年正式生产使用。 1997年Tardif等在新英格兰杂志上发表了著名的MVP试验。证明其能预防PTCA后再狭窄,普罗布考的主要药

19、理作用,降低血脂 抗氧化作用 抗动脉粥样硬化作用 防治PTCA后再狭窄,丙丁酚的抗氧化作用是维生素E的56倍 ，是尼莫地平、维拉帕米、卡托普利的16倍、95.5倍、104倍。,Barnhart RL, et al. J Lipid Res 1989 Nov;30(11):1703-10Baumstark MW, et al. Clin Biochem 1992 Oct;25(5):395-7南京铁道医学院心血管研究室；南京铁道医学院学报，1996；15(2): 70-73,【丙丁酚：可用于临床的最强抗氧化剂】,TC,15%,LDL-C,20%,【丙丁酚的降脂作用】,丙丁酚加速肝外组织胆固醇的清

20、除,HDL颗粒变小 HDL颗粒数量增多 HDL与SR-B1的亲和力，使HDL的CE吸收入肝清除和吸收增加2倍。 HDL的逆转运效率提高 Ishigami M et al.Eur J Clin Invest,1997;27(4):285Ou J et al.Biochimica et Biophysica Acta,1998;1393:153-160Ahmed Adlouni et al.Atherosclerosis,2000;152:433-440Rinninger F etal.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1999;19:1325-1332,试验背景资料,M

21、VP试验1997年首次发表第一阶段研究成果，并在1996年69届AHA学术年会做专题报告，引起轰动。 首篇MVP试验论文发表后，MVP小组又在1998年，1999年，2001年，2002年相继发表了4篇后续研究成果论文。,“这一新研究非常令人鼓舞，因为它是说明药物在降低再狭窄方面有显著作用的第一项真正设计很好的临床试验”。 “这一惊人的研究成果除了本身实际应用价值，更引起了有关PTCA再狭窄机制研究的挑战性问题”。 Peter Libby，Brigham and Womens Hospital,Libby P,et al. N Engl J Med 1997 Aug 7;337(6):418-

22、9,作用特点（一）,对纯合子型家族性高胆固醇血症有最佳疗效，可用于儿童。 消除跟腱黄瘤作用居调脂药首位 抗氧化作用居调脂药和抗氧化药首位,作用特点（二）,对HDL作用独特，促进RCT。 抗AS和预防PTCA后再狭窄作用强大。 在抗衰老作用和治疗免疫性疾病方面有独特作用。 价格便宜，副作用少。,胆酸螯合剂,中文英文 剂量范围 消胆胺 Cholestyramine416 g 降胆胺 Colestipol520 g,胆酸鳌合物对脂质代谢的影响,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰辅酶A,胆固醇,胆酸,胆固醇,胆酸,正常,胆酸树脂,血浆,肝细胞,肠,乙酰辅酶A,胆酸螯合剂,主要作用 降低LDL

23、-C15-30% 升高HDL-C3-5% 可能升高TG 副作用 胃肠道不适/便秘 影响其他药物的吸收 禁忌证 III高脂血症 TG升高（尤其是TG400mg/dL),胆酸螯合剂,已证实的治疗益处 减少主要冠脉事件 减少冠心病死亡率,【天然降血脂药物】,主要成分姜黄素,化学名：阿魏酰甲烷 英文名：Turmeric 分子式：C21H20O6,【脂可平】,姜黄素化合物的结构式,【脂可平】,OCH3,OCH3,降血脂 清除氧自由基，抑制OX-LDL形成 遏制AS斑块中ICAM-1表达（内皮细胞粘附分子） 抗脂质过氧化、及抗炎作用 抗血拴、保护内皮细胞,药 理 作 用,【脂可平】,降 脂 效 果,每天300毫克的脂可平可以使： TC 下降18%、 LDL-C 下降25%、 HDL-C 升高9%、 TG 下降36%、 还可以升高