透析患者的血糖管理

1、血液透析患者的血糖管理,江大附院 肾内科,背景,糖尿病成为ESRD常见原因 糖尿病透析患者血糖控制复杂情况增加 糖尿病透析患者预后比非糖尿病透析患者差 如何改善糖尿病透析患者的预后？,Patient demographics ref: 2010 patients. “.” Zero values in this cell.,USRDS 2013 ADR,糖尿病ESRD比例-江大附院-截止2014年6月25日,糖尿病透析患者血糖控制复杂情况增加,糖尿病透析患者严格血糖控制是否有利？,血糖控制对糖尿病血透患者死亡率和合并症的影响： 研究不充分 一些研究结果不一致,强化血糖控制的利弊,普通人群研究

2、Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 和 Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) studies的随访明确了 intensive vs. standard 血糖控制对于1型糖尿病患者可以减少微血管并发症，心血管疾病 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), 强化血糖治疗在2型糖尿病中可以减少微血管并发症,强化血糖控制的利弊,最近，3项RCT研究ADVANCE, ACCORD, 以及 Vete

3、rans Affairs Diabetes Trial (VADT)旨在检验2型糖尿病患者严格血糖控制对于大血管预后的影响 Neither ADVANCE nor VADT showed an improvement in cardiovascular outcomes ACCORD研究, 包含了潜在心血管疾病的患者，报告强化治疗心血管死亡风险增加,强化血糖控制的利弊,最近的研究资料，提示在那些明显潜在心血管风险的糖尿病人群中，强化（正常化）血糖控制可能有害 透析患者有很高的心血管合并症和死亡率 透析患者的血糖控制的不确定性,强化血糖控制的利弊,强化血糖控制在心脑血管病变、肾等其它并发症有利

4、透析患者血糖控制情况如何？严格控制目标是什么？严格控制有好处吗？如何控制？需要注意什么？,有关糖尿病透析患者血糖控制和生存的研究,Semin. Dial. 27, 135145 (2014).,上述研究可能提示，中等水平的HbA1c范围的糖尿病透析患者，可能生存率最好 更低目标的HbA1c水平可能加重透析患者的死亡率（潜在的疾病和营养不良）,强化血糖控制的利弊,糖尿病透析患者最为合理的目标范围应该限制在HbA1c 6% to 8% 或 7% to 9% 当HbA1c 6% and the potential implications of burnt-out diabetes以及低血糖时，糖尿

5、病透析患者死亡风险增加,强化血糖控制的利弊,2012KDOQI更新指南推荐的主要内容,一般糖尿病的治疗 推荐HbA1c目标7.0%，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症。 不推荐低血糖风险的患者HbA1c7%。 血脂异常的治疗 推荐使用降低LDL-C的药物(如他汀或他汀联合贝特类药物)来降低糖尿病和CKD患者的主要动脉粥样硬化事件，其中包括接受肾移植的患者 不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀治疗 血压正常糖尿病患者蛋白尿的治疗 对血压正常无蛋白尿的糖尿病患者不推荐ACEI或ARB药物。 建议血压正常且尿蛋白水平30mg/g的糖尿病患者使用ACEI或ARB药物,透析患者血糖控制时考虑的

6、问题,严格血糖控制是否有好处？或有必要？ 肾衰竭时血糖稳态的变化 肾功能衰竭和降糖药物的相互影响增加血糖稳定的复杂性 长期血糖控制情况的监测评价指标？ 注意糖尿病自发缓解现象-“burn-out diabetes ”,低血糖和“Burnt-Out Diabetes”现象,糖尿病透析患者，经常观察到不需要降糖药物治疗，自发性高血糖缓解以及 HbA1c水平正常化， 称为“Burnt-Out Diabetes”,低血糖和“Burnt-Out Diabetes”现象,Burnt-Out Diabetes 的机制,透析患者营养不良，蛋白质能量消耗，糖尿病胃轻瘫等并发症常 内源性胰岛素清除及降解减少，胰岛

7、素半衰期延长 肾功能障碍时，肝脏胰岛素清除减少透析开始后改善胰岛素抵抗 肾脏糖异生减少 一些尿毒症毒物蓄积有降糖作用,透析患者血糖控制的监测,每天空腹的指尖血糖检查、果糖胺（fructosamine）-糖基化白蛋白比HbA1C对于评估糖尿病患者血糖控制情况更精确。尤其是CKD5D合并贫血的患者（Hb10g/L）。尽管检测HbA1c的方法尤其是HPLC的改进可以消除此种偏差，但实践中应用较难。,Burn-out diabetes的认识,与其认为其是有利的，不如认为其是ESRD的并发症 依据： 血糖控制正常的透析患者有更多低血糖 最低的HbA1C患者有更多的低血糖次数，预后最差,Haemodial

8、ysis-associated hyperglycaemia,Ther. Apher. Dial. 11, 288295 (2007).,含糖透析液的应用,1960s含糖透析液是容量渗透清除的主要方法，透析液糖浓度99.9mmol/L 静水压力超滤应用后，透析液中糖浓度显著下降，很多透析中心使用无糖透析液 开始的争论： 无糖透析液可能导致低血糖，增加氨基酸丢失，可能导致分解状态 含糖透析液可能增加高脂血症风险，透析液污染，增加费用,含糖透析液的应用,直到1990s早期，多数国家使用无糖透析液 透析效率不断增加，透析导致的中重度低血糖事件增加（有症状或无症状），透析相关低血糖增加不良预后 葡糖糖

9、浓度 5.55 mmol/l 和 11.1 mmol/l （逐步不用）的透析液很多国家应用 在日本，葡萄糖浓度5.55 mmol/l的透析液最常用，但 6.94 mmol/l 和8.33 mmol/l在增加,加拿大应用的含糖透析液,麦吉尔大学卫生中心 皇家维多利亚医院 2015年1月,各种血糖监测方法的比较,AJKD 52: 766777, 2008.,透析患者HbA1C的再评价,透析患者HbA1C的测定意义需要重新评价 HbA1c is formed by a nonenzymatic reaction between glucose and hemoglobins beta chain 糖

10、基化速率受到多重因素影响： 尿毒症状态 酸中毒状态 贫血 红细胞寿命缩短 红细胞生成加速（ESAs使用） 输血等,透析患者HbA1C的再评价,HbA1C认为可能低估了血液透析患者的血糖控制 建议使用血红蛋白浓度和EPO剂量进行校正HbA1C HbA1C还是透析患者血糖控制评价的一个合理有用的指标-反应近23月血糖控制,果糖胺（fructosamine）,果糖胺是评估近期（7-14天）血糖控制的指标，是测量非酶促糖基化血清蛋白形成的ketoamines 果糖胺-糖基化血清蛋白比HbA1C对于评估糖尿病透析患者血糖控制情况更精确 建议选用FA作为糖尿病透析患者血糖控制监测指标-反应近23周血糖控制

11、 注意点： 同样ESRD时FA可能存在不可靠 临床未常规开展，缺乏确定的参考范围,糖化白蛋白,糖化白蛋白由葡萄糖和白蛋白非酶促反应形成 可能是更为精确的指标 问题： 血糖控制治疗的糖基化白蛋白的靶目标值多少？ 什么分期CKD DM患者使用GA替代HbA1C？ 在腹透DM患者（体内高白蛋白转运状态）及大量蛋白尿的非少尿型透析DM患者不精确,降糖药物治疗的应用注意事项,胰岛素制剂 非胰岛素制剂 双胍类 磺脲类 TZDs 氯茴苯酸类 DPP-4抑制剂类 GLP-1拟似物类（注射药物） Alpha-葡萄糖苷酶抑制剂类 钠-糖协同转运蛋白抑制剂类,胰岛素制剂,剂量个体化调整 不同制剂治疗的方案 注意低血

12、糖反应 胰岛素的不良反应-体重增加、大血管病变加重可能,胰岛素制剂,Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S22-S38.,胰岛素和非胰岛素制剂,非胰岛素制剂,部分药物在肾功能损害时禁用 部分药物需要调整剂量 部分药物不需调整剂量 需要熟悉每种药物的药代学-药效学特点 需要谨慎监测药物相关的治疗作用,磺脲类,第一代磺脲类药物不用 新的二代磺脲类药物， 短效的 glipizide 格列吡嗪是透析患者的优选药物（大部分药物肝脏代谢，代谢产物没有活性或活性较弱），和其他药物相比低血糖风险较低 (e.g., glyburide格列苯脲, glimepiride格列美脲),Megliti

13、nides 氯茴苯酸类,irepaglinide瑞格列奈 nateglinide那格列奈,Meglitinides 氯茴苯酸类,瑞格列奈 透析患者的优选药物（全部肝脏代谢，代谢产物无活性或活性低） 低血糖风险低,双胍类,二甲双胍：eGFR 45ml/min/1.73m2禁用,噻唑烷二酮类Thiazolidinediones (TZDs),结合(PPAR-c) 受体改善外周胰岛素敏感性以及抑制肝脏糖原 异生 Rosiglitazone（罗格列酮），pioglitazone（吡格列酮） 肝脏代谢，原药和代谢产物均不经肾脏排泄 不良事件：水钠潴留、心功能不全、骨质疏松和骨折风险 可能有益：调脂（升高

14、HDL，减少内脏脂肪），抗炎等,Thiazolidinediones (TZDs)（透析患者使用时注意）,种类不同，结果不同（罗格列酮死亡风险高？） 心功能不全（充血性心衰，NY分级34级以上患者建议禁用） 可能的影响（骨质疏松、骨折风险增加，CKD-MBD） 美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局建议在心功能不全和严重骨质疏松患者慎用，已限制其使用,Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors (二肽基肽酶抑制剂，DPP-4 inhibitors),肠促胰岛素系统复合物 Linagliptin（利格列汀）, sitagliptin（西格列汀）, saxagli

15、ptin （沙格列汀） DPP-4 是各种类型细胞表面表达的一种酶，能够灭活胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1 (GLP-1)）, GLP-1是肠促胰岛素激素，可以刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌 通过增加GLP-1活性，DPP-4抑制剂可以促进胰岛素释放，降低餐后血糖水平,胰高血糖素样肽（GLP-1）,促进胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，延迟胃排空，促进早饱感，减轻体重 Exenatide（艾塞那肽）注射用，肾脏排泄药物， 不建议在eGFR30 ml/min/1.73 m2患者中使用 Liraglutide（利拉鲁肽） 仅可用于CKDl2期患者，在中度肾功能损害患者中的

16、治疗经验有限，不推荐用于包括ESRD患者在内的重度肾功能损害患者,Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors,Linagliptin （利格列汀）很少部分通过尿液排泄，但透析患者应用研究较少 Sitagliptin （西格列汀）大部分通过尿液排泄，透析患者推荐剂量为每天25mg口服 Saxagliptin（沙格列汀）记起主要的活性代谢产物能够被血液透析清除，透析患者使用时应减量，并且在透析服用 ，推荐方式2.5mg 口服 每天一次（透析后）,-糖苷酶抑制剂,用是抑制碳水化合物在小肠上段的吸收而降低餐后血糖峰值 代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇 胃肠道不良反应(e

17、.g.,腹痛、腹胀、腹泻） 阿卡波糖 acarbose，不推荐用于透析患者中 伏格列波糖（倍欣）仅微量被吸收，分布于肠黏膜和肾脏，慎用于透析患者，不必调整剂量 米格列醇 Miglitolis 不建议在肾功能障碍患者中应用,钠葡萄糖共同转运体2抑制剂-sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors,canagliflozin卡那复星 dapagliflozin达格列净 新一代降糖药物，抑制滤过的葡萄糖重吸收，促进糖排泄 尿糖增加，尿路感染可能增加 透析患者中禁用,Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S22-S38.,Nephrol Dial Transplant (20