脑瘤放射治疗-易俊林

1、脑瘤的治疗,易俊林 中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科,内容提要,脑原发肿瘤 （胶质瘤） 高分级脑瘤 低分级脑瘤 脑转移瘤,脑胶质瘤,胶质瘤是常见的颅内恶性肿瘤，约占50%左右 2000年修订的WHO分类标准 星形细胞瘤 少突胶质细胞瘤 混合性少突星形细胞瘤 低分级和高分级的组织病理学特点 细胞核异型性 核分裂相 微血管增生 坏死,Fibrillary astrocytoma is characterized by increased cellularity with a monomorphic population of cells infiltrating the neuropil,Anap

2、lastic astrocytoma is characterized by nuclear atypia and mitoses,Glioblastoma multiforme is characterized by necrosis with cells arranged around the edge of the necrotic tissue,The irregular enhancing margin with central necrosis characterized by GBM.,高分级脑胶质瘤,高度恶性 占有所肿瘤的 2 %. 高发年龄: 5070岁 治疗原则 : S +

3、 RT CT. MST： 912 months.,多形胶母（GBM ）基本概况,切除范围受解剖位置限制，单纯手术: MST 36 months ， 完整切除生存较好,Simpson IJROBP 1993,手 术,标准治疗： 60 Gy/2 Gy/fx 范围：GTV + 23 cm margin. 技术 3 D conformal, 多野 6 randomized trials (RT vs no RT) : improved survival RR : 0.81. MST 36 912 months. 导致放射抗拒的原因： Hypoxia, Proliferation, Intrinsic

4、RR, Genetic instability,Walker NEJM 1980,放射治疗,常规放射治疗的作用,术后放射治疗是标准治疗方案 RT: 60 Gy/2 Gy/fx ， GTV + 23 cm. Results: 6 RCT (PORT vs no RT) : MST 36 m 912m. RR : 0.81. 失败模式 局部复发， 90%以上失败部位距原发病灶边缘外2cm范围以内,剂量效应关系,Walker 等 Total dose 50Gy 60Gy MST 28w 42w 英国医学研究委员会(MRC) 随机试验 60Gy/30次 VS 45Gy/20次 1yr Sur 39%V

5、S 29%，(p=0.04) MST 提高3个月(p=0.007),剂量效应关系,RTOG 7401/ECOG 1374 WBRT 60Gy WBRT 60Gy+局部小野10Gy WBRT 60Gy+ 单药化疗 WBRT 60Gy+ 联合化疗 结果 OS NS 60Gy VS 70Gy MST 9.3m VS 8.2m,Souhami et al Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys, 2004，60： 853860,SRS followed by EBRT (60 Gy) plus BCNU (80 mg/m2 d13 every 8 weeks for

6、 six cycles ) VS EBRT with BCNU alone.,剂量效应关系立体定向放射外科 RTOG 93-05,只有术后残留病灶包括在立体定向放射治疗的靶区范围内。 立体定向放射治疗剂量与残存肿瘤大小相关 最大直径 20 mm 24 Gy 最大直径 21-30 mm 18 Gy 最大直径 31-40 mm 15Gy 立体定向放射治疗的方式：单次RS，然后EBRT,结 果,剂量效应关系分次立体定向放射治疗（肖建平）,材料与方法,1993. 10 - 2002.1，37例高分级脑胶质瘤接受术后/放疗后分次立体定向放射治疗（FSRT） WHO 分级为级13例、级24例 50-90%

7、等剂量线定义靶区剂量,材料与方法,X刀方案 初治方案 初治 挽救 总计 S 0 11 S+RT 22 4 26 S+RT+CT 6 3 9 S+CT 0 11 Total 28 9 37,材料与方法,首程补量 复发挽救 中位靶体积 8.48 5.5 cm3 0.32-38.65 1.3-47.6 分次剂量 6.0 8.0 Gy 4-13.0 5.0-11.0 中位总剂量 20.0 25 Gy 4.0-36.0 14.0-50.0,结 果-局控,首程补量组 1-,2-,3-年局部控制率： 25.9%， 11.1%， 3.6% MST 7.5m 复发挽救组 MST 6.4m (1-11m),结 果

8、-生存,首程补量组: 1-， 2-，3年 OS 64.3%，21.4%, 7% MST 14.5m 复发挽救组: 8例随访到死亡 FSRT后生存 3-17.4m， MST 9.4m,结 论,分次立体定向放射是治疗 术后放疗后复发 高分级脑胶质瘤的有效方法,影像学显示的肿瘤范围-高分级脑瘤病例一 术前,T1WI T1WI+Gd-DTPA T2WI,影像学显示的肿瘤范围-高分级脑瘤病例一 术后,T1WI T1WI+Gd-DTPA Flair,T1WI+Gd-DTPA VS Flair,影像学小结,1. CT/MRI 增强显示的肿瘤范围只是与没有实质侵犯的肿瘤相对应。低信号：少数细胞的实质浸润或是低

9、分级的胶质瘤或水肿。少数细胞实质浸润的范围至少相当于T2延迟相显示的高信号区 2. 靶区：应该包括所用影像学显示的肿瘤和相关的水肿区，并加一个相当大的外放边界,放疗靶区和剂量,失 败 模 式,Hochberg and Pruit: 35例死亡前2月内有CT扫描的患者， 78% GBM 复发病灶原发肿瘤床2cm 内 56% 在CT显示的肿瘤外1cm内. 42例有连续 CT 扫描的GBM，90%的复发病灶在原发肿 瘤外2cm内 Neurology,1980,30:146-149,失 败 模 式,Waller 等 GBM 25， AA 9例， 2例多病灶（1983-1987， MSKCC） 18例手

10、术证实复发， 16例CT诊断复发 78% (25/32)的单病灶患者复发病灶在术前增强CT显示的肿瘤边界外2cm内 56% 复发病灶在 原发肿瘤边界外1.0 cm内,Waller， IJROBP，1989， 16，1405-1409,放射治疗-RTOG93-05,剂量/分割：2Gy/F, 5F/W , 总剂量 60 Gy 照射范围： 前46 Gy, 治疗区（treatment volume） 包括术前强化病灶及周围水肿+20mm ，如果没有水肿区，前46Gy 范围为强化病灶+25mm 46 Gy后, 治疗区（ target volume）术前强化病灶+25mm,Souhami et al In

11、t. J. Radiation Oncology Biol. Phys, 2004，60： 853860,放疗：RTOG93-05,1. 2 Gy /f/d 5 days /week: total dose of 60 Gy. 2. The first 46 Gy, the treatment volume included the contrast-enhancing lesion and surrounding edema on the preoperative scan plus a 20-mm margin. 3. After 46 Gy, the target volume incl

12、uded the presurgical contrast-enhancing lesion plus a 25 mm margin. 4. If no surrounding edema was present, the initial target volume included the contrast enhancing lesion plus a 25 mm margin,RTOG-0513-GBM,- Initial target volume: contrast-enhancing lesion and surrounding edema on CT/MRI + 2.0-cm m

13、argin, If no surrounding edema, contrast enhancing lesion plus a 2.5-cm margin (46 Gy/23f ) Conedown treatment: After 46 Gy, Conedown field include the contrast-enhancing lesion (without edema) on the presurgery CT/MRI scan plus a 2.5-cm margin. Total dose 60Gy/6W, 2Gy/f,EORTC 脑瘤放射治疗组和加拿大国立癌症研究所 (NC

14、IC) EORTC-26981,分割： 2Gy/f, 总剂量 60Gy 照射范围： GTV+ 2-3cm边界 照射技术：3DCRT,Stup，Mirimanoff ，et al. N Engl J Med 2005;352:987-96.,放射治疗技术 In: Textbook of Radiation Oncolgy, 2nd edition, 2004, Leibel Phillips,剂量：59.4-60Gy， 1.8-2.0Gy/f 靶区：CTV：T1WI +2.5cm or Flare +1.5cm PTV: CTV+0.5cm,Narayana A , Primary and me

15、tastatic Brain tumor in Adult.,放射治疗技术 In: Principles and practice of Radiation Oncolgy, 4th edition, 2004, Perez ed,剂量：大野45Gy， 1.8-2.0Gy/f 缩野15Gy， CT/MRI 增强显示的肿瘤范围只是与没有实质侵犯的肿瘤相对应，低信号：少数细胞的实质浸润或是低分级的胶质瘤或水肿。少数细胞实质浸润的范围至少与T2延迟相显示的高信号区 靶区：Generous margins and inclusion of all radiographic evidence of tu

16、mor and associated edema must be the rule in the design of treatment potal,放射治疗技术 In: Clincal Oncolgy, 2nd edition, 2000, Abeloff, ed,No definition,RTOG 98-03 Phase I/II radiation dose escalation study applying 3DCRT in supratentorial GBM已完成病例累积,靶区命名和定义,GTV：the residual gross tumor as seen on a cont

17、rast enhanced MRI scan CTV1：resection cavity or residual tumor plus at least a 15 mm margin CTV2：the resection cavity or GTV (post operative residual) with no margin,处方剂量,PTV1=GTV+1.5cm+ 3mm PTV2= GTV+3mm 二阶段计划,靶区示意,PTV-3D概念,靶区定义和剂量小结,靶区定义（CAMS）,高分级胶质瘤 CTV(ESTRO),在尸检、活检及复发病例中， 80-90的肿瘤侵犯到大体肿瘤(即GTV)外

18、2厘米水平 故建议CTV外放：2-3厘米 不必 包括整个水肿带 (NB 1989 系列),计划CT(增强),MR 图像登记 T1 + Gd 患者外轮廓可见,CT与MR融合对比,开始勾画 GTV,添加CTV 外放 = 2.5厘米 自动生成，贴临颅骨,高分级胶质瘤 PTV(ESTRO),采用边界计算公式： PTV = 2.5S + 0.7s 测量各单位的标准差 本单位 PTV margin = 0.5 cm (足够了?),PTV 自动外放 外放= 0.5厘米 穿越颅骨,显示颅骨 采用CT自动勾画外轮廓,CT上的最终靶区 GTV CTV PTV,高分级胶质瘤 (ESTRO),小结推荐的计划外放范围

19、GTV = 增强扫描的影像边界MRI (CT) CTV 第1阶段 = GTV + 2.5 cm 第2阶段 = GTV + 1.5 cm PTV = CTV + 0.5 cm,高分级胶质瘤(ESTRO),推荐剂量 总剂量60 Gy / 30f 二阶段计划：第1阶段 : 40 - 50 Gy / 20-25f 第2阶段 : 10 - 20 Gy / 5-10f + Temozolomide (TMZ) 同步+辅助,放疗技术,生物学角度,Brachytherapy. 大分割 Intra-operative RT. Hyperfractionation. Stereotactic/radiosurge

20、ry. Accelerated RT Proton-beam therapy. Radiosensitizers. Radio-active implants. ARCON,提高放疗疗效的方式,EORTC / RTG phase I/II 最佳剂量研究. 2 Gy/f , 3f /day. Doses 42, 48, 54, 60 Gy. - Acute toxicity not increased. - MST 8.7 - No differences in 4 levels.,加速超分割,EORTC / RTG 22933. Phase I/II trial. (1) Accelerate

21、d RT + CO (ARCO). (2) AR + N (ARN). (3) AR + CO + N (ARCON). RT : 60 Gy 1.5 Gy x 2/day. - 115 patients. - MST 10 months.,加速超分割+乏氧增敏- ARCON,可能的因素.,Age. KPS / NPS. Extent of surgery. Seizures. Pathology.,预后因素分组.,MRC index. RTOG RPA.,Latif J. Neurol. Neurosurg. Psy 1998,预后因素,HGG 的病理生物学特点是的化疗可能起作用,肿瘤异质性

22、 . 基因不稳定性 Genetic instability. 增殖活性 Proliferative activity. 血脑屏障破坏. 肿瘤富血管性 Tumor vascularity 肿瘤微环境 Microenvironment extracellular matrix, nutrient/ oxygen supply, pH.,高分级脑瘤的化疗,能够透过血脑屏障的药物,非常好 好 不好 不能,ACNUDacarbazineVP-16 Taxanes BCNUMTXVM-26 Gemcitabine CCNUAra-C Cisplatin Irinotecan PCZ Carboplatin

23、 Cytokines OH-Urea VCR Topotecan,After Kortmann, Str. Onkol. 2003,过去30年 很多临床 II 和 III 期研究, 主要使用 BCNU (Carmustine),CCNU (Lomustine) PCV (Procarbazine, CCNU, Vincristine), 结果非常不理想,辅助化疗的作用,Stewart, Lancet 2002, 359 : 1011-1017,12随机研究. 3004 patients. Drugs : all studies used nitrosoureas other in 5. RR

24、= 0.85 (15 % decrease in risk). 1 年生存绝对获益6 %、 2年生存绝对获益 5 % 或 MST 延长 2 月,辅助化疗: META-分析,辅助化疗：Meta-analysis,Stewart, Lancet 2002, 359 : 1011-1017,大剂量化疗High-dose BCNU (800-900 mg/m2) +自体干细胞移植+放疗,术中植入化疗薄膜+术后放疗,A phase III trial of local chemotherapywith biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel waf

25、ers) in patients with primary malignant glioma.,新诊断的恶性胶质瘤 240例入组,术中植入BCNU 生物降解膜 101例GBM）,术中植入安慰剂 （106例GBM）,随机,术后放疗 55-60Gy,Westphal M, Neuro-oncology 2003;5:7988.,结 果,USA FDA 2003年批准 Gliadel Wafer 生物降解CCNU膜在新诊断的恶性胶质瘤（GBM和非GBM）中， 首次手术时可以使用， 1996年，批准在复发HGG 切除时中使用,术后化疗+放疗 ECOGTrial 2394.,新诊断 GBM,BCNU 4

26、0mg/m2 /d + DDP 40mg/m2/d X 3d 连续滴 ，4周1次/ 3周期，110例,BCNU 200mg/m2 ，RT第一天，每8周1次，共9次 （对照组） 109 例,RT,分层： Age, P. S extent of resection.,MST : 11.2 vs 11.0 1yr OS 45% vs 44% 治疗组（诱导化疗组）血液学毒性高 (91% vs 65%,同步放化,Developed in 1980s by UK Imidazotetrazinone derivative. 良好的生物活性和BBB穿透性. 自发转化为活性成分 DNA-烷化剂 alkylat

27、ing agent. O6-甲基鸟嘌呤: critical in cytotoxic action. 降低胶质瘤细胞的侵袭性 诱导 G2-M 阻滞.,Temozolomide,替莫唑胺（TMZ）第二代烷化剂,生理 pH 条件下，TMZ自发转化为5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺（MTIC）：无需肝肾代谢，药物水平不受抗惊厥药物影响,MTIC = 5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺 Denny BJ, et al. Biochemistry. 1994;33:9045-9051.,N,N,O,N,N,C,NH2,N,O,CH3,替莫唑胺,MTIC,AIC,甲基化重盐离子,+ N

28、NCH3,TMZ治疗的依据,口服给药，方便易用 100%的生物利用度 迅速完全吸收 T-max: 1.1 to 2.5小时 确证的良好的毒性表现 重复给药无蓄积 不受酶诱导性抗惊厥药(EIACDs)影响 能够通过血脑屏障 平均CSF: 稳定是占血浆浓度的40%; AUC 20%* 消除MGMT耐药 与放疗的协同效应(限于临床前的支持数据) 体外、体内及临床抗胶质瘤活性,TMZ适用于肿瘤的治疗,*Ostermann S, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736.,替莫唑胺100%口服生物利用度,Newlands ES, et al. Br J Canc

29、er. 1992;65:287.,12,10,8,6,4,2,0,0,4,8,12,16,20,24,时间（小时）,静脉输注（1小时） 口服胶囊,替莫唑胺血浆浓度（g/mL）,200 mg/m2/天，口服给药(n = 5),替莫唑胺重复应用无蓄积作用,200 mg/m2/天，口服给药 (n = 6),替莫唑胺血浆浓度（g/mL）,时间（小时）,12,10,8,6,4,2,0,0,1,4,6,8,10,12,2,3,5,7,9,11,第1天 第5天,Newlands ES, et al. Br J Cancer. 1992;65:287.,替莫唑胺迅速进入中枢神经系统; 重复应用无蓄积作用,Ag

30、arwala SS, et al. Ann Oncol. 1998;9(suppl 4):659. Abstract 138.,替莫唑胺通过DNA甲基化发挥细胞毒作用,总体 位置/碱基加合物, %细胞毒性 O6-鸟嘌呤 5高 N7-鸟嘌呤*70低 N3-腺嘌呤* 9低 其他位置16低,*碱基切除修复途径有效修复N7和N3位置的甲基化，从而降低细胞毒作用。 Denny BJ, et al. Biochemistry. 1994;33:9045.,N,N,N,N,O,dR,O6-甲基鸟嘌呤,O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT),MGMT DNA 修复酶 移除O6甲基鸟嘌呤上的甲基 可

31、诱导 RT 基因毒性药物 糖皮质激素 与烷化剂治疗的耐药性有关,MGMT,NH,2,NH,CH,2,CH,CO,COOH,HS,鸟嘌呤,N,N,N,NH,2,O,dR,NH,不可逆性失活 降解,NH,2,NH,CH,CH,CO,COOH,S,2,CH3,作用机制,替莫唑胺耐药机制,O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT) DNA 错配修复蛋白突变 干扰对 O6-甲基鸟嘌呤的识别 导致细胞对 O6-鸟嘌呤甲基化耐受 核苷剪切修复途径 DNA 中常见的 N7-甲基鸟嘌呤和 N3-甲基腺嘌呤加合物一般在阻断 DNA 合成前被去除 核苷剪切修复途径缺陷增加细胞对替莫唑胺的敏感性,MGMT基因,

32、不表达,基因启动子甲基化导致MGMT基因“静默”,启动子区,表达,正常,肿瘤,关闭,0,5,10,15,20,25,30,35,40,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,O,N,危险患者数 :,105,114,105,77,32,12,6,4,1,65,92,85,69,56,39,19,7,2,无甲基化,甲基化,月,总体生存率,无甲基化 N = 114 (55%),甲基化, N= 92 (45%),MGMT启动子甲基化是该项试验中GBM患者的良好预后因素,总体N=206,MGMT无甲基化甲基化 中位OS, 月:12.218.2 2年生存率:7.8% 34.1%

33、HR 95% CI: 0.45 0.32-0.61 Logrank 检验: p 0.0001 死亡危险降低55%,MGMT的预测价值,2年生存率 无甲基化, RT 2 % 无甲基化, RT/TMZ13.8 % 甲基化, RT 22.7 % 甲基化, RT/TMZ46.0 %,Note: Over 50% of patients on RT only arm received TMZ at recurrence,总体生存率,替莫唑胺单药治疗复发性恶性胶质瘤,替莫唑胺治疗间变性星形细胞瘤(AA)研究方案,组织学证实的AA 放疗亚硝基脲类化疗失败 KPS 70 未进行过立体定向或间质放疗,以往未接受

34、化疗者 200 mg/m2 qd 5 d,以往化疗者 150 mg/m2 qd 5 d,6个月的PFS,AA = 间变性星形细胞瘤; KPS = Karnofsky体征状态; PFS = 无进展生存率. Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.,替莫唑胺治疗首次复发的AA肿瘤组织学,肿瘤类型 患者, n (%) AA或AOA 111 (69) 间变性少突胶质细胞瘤 6 (4) 少突胶质细胞瘤 6 (4) 混合性星型胶质瘤/其他胶质瘤 1 (8) 无组织学数据 7 (4) GBM 19 (12),AA =间变性星形细胞瘤; AOA = 间

35、变性少胶突星形细胞瘤; GBM = 多形性胶质母细胞瘤,Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.,TMZ治疗首次复发的AA缓解率,中位 TMZ使用周期: 5. Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.,患者, %,ITT (N = 162),AA (n = 97),8%,6%,27%,28%,27%,32%,62%,66%,TMZ治疗首次复发AA生存率*,*意向治疗人群，包括AA和AOA. Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2

36、771.,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,生存率,时间（月）,总体生存率,无进展生存率 (PFS),6个月的PFS = 46%,中位值 = 13.6个月,替莫唑胺治疗首次复发AA小结,TMZ在这类患者中的临床疗效得到证实 对TMZ治疗有反应的患者获得持久的无进展生存期并且生存时间延长 TMZ具有良好的安全性，骨髓抑制发生率很低并且无蓄积性 总体缓解和PFS维持与健康相关生活质量获益相关,Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.,TMZ治疗复发GBM研究方案,研究方案 (N =

37、 225),组织学证实GBM 放疗 亚硝基脲化疗失败 KPS 70 无立体定向或间质放疗,KPS = Karnofsky体能状态; PFS = 无进展生存期. Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.,替莫唑胺(n = 112)200 mg/m2 qd 5 dor150 mg/m2 qd 5 d,6个月的PFS,甲基苄肼(n = 113)150 mg/m2 qd 28 dor125 mg/m2 qd 28 d,随机化,TMZ治疗复发GBM无进展生存率,*P = .008 危险比 = 1.47 P = .00063,TMZ PCB PFS 6

38、mo % 218* 中位PFS, 周 12.48.32 (月) (2.89) (1.88),PCB = 甲基苄肼. Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.,无进展生存率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,TMZ,PCB,时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,TMZ治疗复发GBMOS,PCB = 甲基苄肼. Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.,*P = .019 P = .330,TMZPCB OS 6mo(%)6044* 中位生存期(月)7.345.66,0.0,

39、0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,18,TMZ,PCB,生存率,时间（月）,TMZ治疗复发GBM总体缓解率(ITT),*部分缓解 + 疾病稳定. ITT = 意向治疗; PCB = 甲基苄肼. Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.,0,10,20,30,40,50,部分缓解率,疾病稳定,总体缓解率*,TMZ (n = 112),PCB (n = 113),缓解率, %,P = .049,5.4%,5.3%,40.2%,27.4%,TMZ治疗首次复发的GBM 神经学终点,时间（月）,0,3,6,9,12,稳

40、定的神经学状态的概率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,至神经学状态恶化的时间,时间（月）,0,3,6,9,12,PFS的概率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,至临床恶化的时间 (KPS 60),Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.,TMZ治疗组的6个月的PFS明显高于PCB组(21% vs 8%，P = .0081) TMZ治疗组的总体生存率高于PCB组 (60% vs 44%，P =.019)1 TMZ的总体安全性优于PCB 采用TMZ治疗的GBM患者2 HRQOL所有方面均优于甲基苄肼治疗组 获得明显更

41、长的无疾病进展生存期，这与HRQOL的维持相关 神经学和临床恶化的时间明显延长,1. Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593. 2. Osoba D, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1481-1491.,TMZ治疗复发GBM结论,复发性恶性胶质瘤的TMZ联合治疗,TMZ联合治疗的依据,多种化疗药物联合治疗广泛应用 不同作用机制的药物联合以获得叠加或协同效应 TMZ临床前数据支持联合应用 与顺铂、卡莫司汀(BCNU)、依立替康(CPT-11)和放疗具有协同作用 TMZ的药代动力学/毒性方面的特性有利于联合治疗的策略

42、无重叠的毒性、无蓄积性骨髓抑制、低严重不良事件发生率及口服的方便性,TMZ + BCNU治疗复发性*,Prados MD, et al. Neuro-Oncology. 2000;171.,*来自NABCT研究; 3或4级毒性，主要为骨髓抑制,Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.,6个月的PFS,中位,PFS,OS,中位,OS,CR/PR,(n = 41),21%,11,68%,34,周,11%,单用TMZ,(n = 112),21%,6%,12.4,60%,31.8,周,5.4%,TMZ + BCNU,加用BCNU无 明显的获益,

43、12个月的PFS,细胞稳定-细胞毒性联合治疗方案,一系列序贯II期临床试验中采用了 相同的入选标准 相同的终点(6个月的PFS) 相同的替莫唑胺剂量 由NABTC开展或作为MDACC的机构试验 测试了干扰素、顺式维甲酸、沙利度胺和marimastat,*PR + 混合缓解率. 可评估的GBM患者,细胞稳定药物 + 烷化剂治疗复发性或进展性GBM,1. Yung WKA, et al. Neuro-Oncology. 1999. Abstract 217. 2. Jaeckle KH, et al. Neuro-Oncology. 2003;21:23-5-2311. 3. Groves MD,

44、 et al. Neuro-Oncology. 2000;2:266. Abstract 86. 4. Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771. 5. Fine HA, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2299-2304.,TMZ + Sarasar (SCH66336),I期MDACC研究 TMZ 150 mg/m2, 使用7d后停用7d SCH 75-200 mg bid,使用7d后停用7d N=15: 4PR, 3NC, 7PD, 1 NE 毒性: 白细胞减少症，淋巴细胞减少症，血小板减少症 6个月的PF

45、S: 32%,替莫唑胺-Sarazar I期研究: 患者#3,治疗前 2004年12月22日,2个周期后: 2005年3月9日,TMZ治疗间变性少突胶质细胞瘤,复发性AO研究方案,48例AO或AOA患者；PCV治疗失败 TMZ 150 mg/m2/天 5天作为二线治疗方案 如果无毒性则剂量增加至200 mg/m2/天 治疗间隔: 28天 持续治疗，除非存在以下情况： 不可接受的毒性 疾病进展 最大治疗时间为2年,Chinot OL, et al. J Clin Oncol. 2001;19:24492455.,AO替莫唑胺治疗的缓解率,0,10,20,30,40,50,CR*8,PR13,SD

46、19,PD8,n =,患者, %,0,5,10,15,20,25,30,CR,PR,SD,CR + PR,月,客观缓解率,中位生存时间,N = 48,*4例患者中有2例为症状性脑膜胶质瘤病,Chinot OL, et al. J Clin Oncol. 2001;19:24492455.,ORR: 21/48 (44%, 包括15% CR) 至缓解的中位时间: 2个月 (1 - 11),TMZ作为复发性间变性少突胶质细胞瘤的2线治疗方案,*作为复发间变性少突胶质瘤的一线治疗药物,TMZ治疗复发的恶性胶质瘤,欧美批准用于AA和GBM 联合顺式维甲酸、沙利度胺和IFN-似乎更有效 在少突胶质细胞瘤

47、中的活性得到证实 毒性反应方面优于BCNU和CCNU,TMZ适用于新诊断的GBM吗?,64 pts with GBM. TMZ conc : 75 mg/m2 x 7 d x 6 w. TMZ adj. : 200 mg/m2 x 5 dqm x 6. RT focal, 60 Gy / 2 Gy,TMZ：同步放疗+辅助 PhaseII,Temozolomide and RT in BGM,毒性,Temozolomide and RT in BGM,Survival : N = 64 patients,Stupp 2002,Concomitant and adjuvant Temozolomi

48、de and Radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme : A randomized phase III study,RT60 Gy RT60 Gy and concomitant and adjuvant TMZ,Study outline : Rando,Sx,573 例入组,EORTC BTG (26981), RTG (22981) NCIC,结 果,95 % CI 0.52 to 0.75; P0.001).,2yr OS 26.5%VsS 10.4% MST 14.6m vs 12.1,PFS,95%CI： 0

49、.45 to 0.64; P0.001,中位： 6.9m vs 5.0 m 2yrPFS: 10.7m vs 1.5,长期结果中位随访时间45.9月,Mirimanoff，et al. IJROBP 2007 ，69：3（s）,Grade 3-4 血液学毒性,TMZ的最佳给药方案,MGMT活性(PBMC)作为TMZ方案的一个函数,使用7天，停用7天,使用21天, 停用7天,Tolcher AW, et al. Br J Cancer. 2003;88:1004-1011.,MGMT活性,治疗前 第15天 第22天,基线 第8天 第15天,TMZ给药方案,方案剂量* 及给药方案药物暴露 标准 1

50、50 - 200 mg/m2 5 天1每月28天为一周期 连续75 mg/m2/天 7 周 2.1倍1每天 另一种175 mg/m2/天 7 天 3.2倍2每周(1周使用/1周停药) 另一种85 - 100 mg/m2/天 3 周 2.4-2.8倍3 周/1周 随后停用1周,*最大耐受剂量 1. Brock CS, et al. Cancer Res. 1998;58:4363-4367. 2. Figueroa JA, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;19:222a. Abstract 868. 3. Denis LJ, et al. Proc Am

51、Soc Clin Oncol. 2000;19:202a. Abstract 786.,RTOG-0525治疗方案,估计总计入选600例患者,新诊断的GBM患者 KPS60 年龄18岁 可获取组织样本,放射治疗 (每次2Gy，总计60Gy) 同步TMZ放疗 (75mg/m2每天一次 42天) 分析MGMT的甲基化,随机化*,A组： TMZ(200mg/m2)1-5天，每28天重复，最大12个周期,B组：TMZ(100mg/m2)1-21天，每28天重复，最大12个周期,*根据以下因素分层： 年龄(50 vs 50岁) KPS(60-80 vs 90-100) 肿瘤切除程度(活检和次全切除 vs

52、 全切除) MGMT甲基化状态,德国III期临床研究,2组随机对照临床研究 新诊断的胶质母细胞瘤 两组都先用 TMZ 75 mg/m2 同步放化疗 辅助化疗阶段: A组：TMZ 150-200 mg/m2 连用5天, 28天重复 B组：TMZ 150mg/m2 连用7天/停7天，28天重复,低分级脑胶质瘤,EORTC RTG Pivotal Trials,Brain tumors, low-grade glioma (a),Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in the

53、adult : EORTC 22845 and MRC BR 04. Karim et al, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 52:316-24, 2002. Study goal : 术后放疗在低分级胶质瘤中的作用 Inclusion criteria 低分级的胶质瘤 (星形细胞瘤,少枝胶质瘤，混和细胞瘤 P.S. 2, 65岁.,EORTC RTG Pivotal Trials,Brain tumors, low-grade glioma (b),Results : 311 patients randomized, 290 eligible),NOT

54、E : 62 % 进展的患者接受了挽救性 RT,结论: 术后早期放疗提高了无进展生存, 但对OS无影响， 放疗对低分级胶质瘤有效，但时间上不重要。,Overall survival,Time to progression,为什么低分级胶质瘤研究和治疗很困难?,发病率低 : 1 x 105 /年, 只占所有原发脑瘤的 10-15 % 病理学类型多 : 10多种亚型. 分子表达谱复杂 即使同一组织学类型预后也存在很大差异 预后主要与原发肿瘤和患者相关 治疗的影响：很少 level 1 EBM 研究.,为什么对低分级胶质瘤新的认识非常重要？：提供新的诊断和治疗策略,LGG 主要发生在青壮年 (35-

55、40 y). LGG 并不是良性肿瘤，而是具有侵润性和致死性 的癌症，75-85 %最终转化为HGG.,Grade II Astrocytoma,Patient related factors. Tumor-related factors. Treatment-related factors. (1)谁需要治疗？ (2)外科手术的作用？ (3)放射治疗：: time, dose, volume (4)化疗的作用？,LGG：患者相关和肿瘤相关因素,RPA Groups,I :Age 40, KPS 40, KPS 70 tumor enhancement III :Age 40, KPS 70

56、no tumor enhancement IV : Age 70,Baumann et al, IJROBP 1999, 45:923-9 401 LGG from London (Ontario), Norway and UCSF,患者相关因素对预后的影响： 多因素分析,(1) Brown, (NCCTG) 2004 (2) Pignatti, (EORTC), 2002 (3) Baumann, (CA, N, USA) 1999,肿瘤相关因素对生存影响多因素分析,(1) Pignatti, (EORTC), (2) Leighton, (CAN) 1997, (3) Kreth (G) 1996, (4) Plathow (G) 2003,肿瘤相关因素：组织学,Common Fibrillarylow cell density+ Astrocytomawhite matter ProtoplasmicLess common Astrocytomacystic features+ grey matter GemistocysticHigher density adiposecells+ OligodendrogliomaCl