16年13级毒理学讲义-14-管理毒理学_W

1、管理毒理学Regulatory Toxicology何承勇 2016-12-2厦门大学公共卫生学院1毒理学研究三大范畴描述毒理学通过各种毒性试验研究外源化学物的毒作用特征。机制毒理学研究外源化学物对生物体毒作用的细胞、生化、分子机制。管理毒理学依据描述和机制毒理学对外源化学物毒作用规律的研究成果，确定需要管理的外源性化 学物，制订相应的管理法规及卫生标准，并以此为依据对外源化学物进行有效的管理，以保障接触人群 的健康。厦门大学公共卫生学院2【目的要求】掌握管理毒理学的基本概念、危险度分析 熟悉安全性评价程序及注意事项、外源化学物 的安全性管理、GLP了解全球化学品统一分类和标签制度 厦门大学公

2、共卫生学院3一、管理毒理学(Regulatory Toxicology)将毒理学的知识、技术及研究成果应用于外源化学物的管理而形成的毒理学实际应用的学科分支，旨在通过对有害化学物的管理达到保护公共健康的目的。厦门大学公共卫生学院4食品安全性毒理学评价程序管理毒理学的特点：农药安全性毒理学评价程序化妆品安全性毒理学评价程序上市？ 禁止？新药安全性毒理学评价程序 依据毒理学原理和试验数据作决策 厦门大学公共卫生学院 5毒理学工作者 (自然科学行为)行政管理人员 （行政行为） 制定规范、准则、程序对毒理学研究的设计和执行施加影响 二、外源化学物的安全性管理需要进行安全性管理的外源化学物 人体接触后有

3、可能造成 人体有可能以某种方式接触该化学物涉及的主要领域食品、医药物质、成瘾性物质、物质、工作地点安全、空气和水的污染、化妆品、消费产品厦门大学公共卫生学院 6化学品安全管理的基本模式审批监督认证实验室/质量保证安全性评价危险度评价厦门大学公共卫生学院7新化学物质新产品环境中现有化学物质行政立法 法规 法律健康标准/行政监督/行政司法环境标准行政管理部门化学品安全管理的主要依据分类、分级管理化学品安全管理的主要形式登记申报制度：工业、环境化学物卫生许可制度：健康相关产品厦门大学公共卫生学院8化学品管理的组织机构美国：FDA食品，药品和化妆品EPA农药和环境化学物OSHA工业化学物中国：食品药品

4、监督管理局化妆品、药品、食品卫计委涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂农业部农药、兽药环保部环境化学品公安部爆炸品厦门大学公共卫生学院9外源化学物安全性管理的法规人民人民人民人民环境保大气污染防治法水污染防治法药品管理法品管理办法医疗用毒性药品管理办法管理办法化妆品卫生监督条例人民食品安全法卫生标准毒性研究指导原则及标准程序人体用药注册技术要求的国际协调组织（ICH） 经济合作与发展组织（OECD）厦门大学公共卫生学院 10毒理学研究与化学物管理厦门大学公共卫生学院11毒理学科学研究工作 政府机构管理工作 目标 研究和试图解释自然现象，寻求科学 影响人们的行为规范，解决人际纠纷 特点 谨慎、渐进、

5、尊重事实 偶然性、决断性，寻求问题的解决，不一定探索真理 结果 科学的评价 法规决策 紧迫性 相对不紧迫 一般很紧迫 化学物评价管理人员：管理部门、工业界、大学和研究咨询机构 措施：分类、标签、使用规则、限值和禁用考虑因素： 科学因素：安全性评价和危险度评价结果 非科学因素：法律、技术、费用、公众认识 等厦门大学公共卫生学院12毒理学家在化学品管理过程中的作用（1） 参与有关法律、法规的制订 （2） 对化学品分类、分级、标签管理 （3） 提供技术咨询和技术支持 （4） 卫生标准和环境标准制订 （5） 对新化学物质进行毒理学安全性评价，并参与其专业技术评审； （6） 对重要的环境污染物和化学品进

6、行健康危险度评价 （7） 参与化学事故的应急救援 厦门大学公共卫生学院13三、外源化学物的安全性评价厦门大学公共卫生学院14 安全性和安全性评价的概念 毒理学安全性评价的基本内容 毒理学试验前的准备工作 不同阶段的毒理学试验项目 人群暴露资料 安全性评价需注意的问题 安全性和安全性评价的概念 安全性（safety）：是在规定条件下化学物暴露 对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。 安全性评价（safety evaluation）：是利用规 定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有 害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在 规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。 由于安全性难

7、以确切定量，因此近年来用危险度 评定得到了迅速发展。 厦门大学公共卫生学院15毒理学安全性评价的基本内容 人类暴露的化学物质的使用方式、暴露途径和程度的 不同，对其进行安全性评价的程序和内容也有所侧重。毒理学安全性评价遵循分阶段试验的原则，因为各毒理学试验之间是有关联的，前期试验往往是后期试验的基础，这可尽量减少资源的消耗。 为此，对于试验周期短、费用低、预测价值高的试验应予以优先安排。 厦门大学公共卫生学院16毒理学试验前的准备工作在进行毒性鉴定之前，必须尽可能地收集受试样品 的相关资料，包括化学组成、理化性质及生产工艺方面的资料。这是进行毒理学试验设计的基础。 要求受试样品必须是配方组成和

8、工艺流程固定、成分稳定、纯度一致的定型产品。 待测样品一次提供足够实验用的数量。 厦门大学公共卫生学院17不同阶段的毒理学试验项目 现理学评价程序中，一般将毒理学安全性试验分为4个阶段试验： 第一阶段试验 第二阶段试验 第三阶段试验 第四阶段试验 厦门大学公共卫生学院18第一阶段试验包括急毒试验和局部毒性试验。 主要测定LD50/LC50或其近似值，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用性质、特点推测靶器官， 并对受试物的急性毒性进行分级。 实验常要求使用两种动物，染毒途径应为与人体的可能暴露途径。 有可能与皮肤、眼、粘膜接触的化学物质还要求进 行皮肤、粘膜和眼刺激试验、皮肤致敏试验、皮肤

9、光毒和光致敏反应试验等局部毒性试验。 厦门大学公共卫生学院19第二阶段试验包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。 本阶段试验的目的是了解受试物与机体多次暴露后可能造成的潜在，并研究受试物是否具有遗传毒性与发育毒性。遗传毒性试验包括基因突变试验、染色体畸变试验、微核试等 ，需要几个试验成组使用，以观察不同的遗传学终点，提高预测遗传和致癌的可能性。 发育毒性试验主要是传统致畸试验。厦门大学公共卫生学院20第三阶段试验 包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验 亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内重复暴露受 试物所引起的毒效应的强度、性质、靶器官及可逆性，预测对人体健康的性 生殖毒性试

10、验用于观察受试物对生殖过程的有害影响。 毒动学试验是为了检测受试物或其代谢物的体内过程、相关代谢酶及外源化学物对代谢酶的影响。 厦门大学公共卫生学院21第四阶段试验包括慢性毒性试验和致癌试验。 慢性毒性试验的目的是检测受试物与机体长期暴 露所致的一般毒性作用，确定靶器官，获得慢性暴露的NOAEL和LOAEL。 致癌试验是检查受试物的致癌作用。 两个试验周期长、耗费资源多，因此通常将其结合进行。 厦门大学公共卫生学院22Typical Costs of Descriptive Toxicity TestsGenetic toxicology testsBacterial reverse muta

11、tion (Ames test) Mammalian cell forward mutationIn vitro cytogenetics (CHO cells) In vivo micronucleus (mouse)In vivo chromosome aberration (rat) Dominant lethal (mouse)Drosophila sex-linked recessive lethal Mammalian bone marrow cytogenetics (in vivo; rat)Reproduction Segment I (rat) Segment II (ra

12、t) Segment II (rabbit) Segment III (rat)7,00025,00020,00011,00022,50085,00055,00022,50090,00063,00072,000160,000厦门大学公共卫生学院23TESTCOST, $TESTCOST, $General Acute toxicityAcute toxicity (rat; two routes)6,500 Acute dermal toxicity (rabbit)3,500 Acute inhalation toxicity (rat)10,000 Acute dermal irritat

13、ion (rabbit)2,000 Acute eye irritation (rabbit)1,500 Skin sensitization (guinea pig)5,000Repeated dose toxicity14-day exposure (rat)45,00090-day exposure (rat)110,000l-year (diet; rat)250,000 l-year (oral gavage; rat)300,000 2-year (diet; rat)685,000 2-year (oral gavage; rat)860,000人群暴露资料 将毒理学试验的结果外

14、推到人具有不确定性，而人 体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。 因此，在可能的情况下，应努力收集这些流行病学 资料，包括对职业性暴露人群的监测、对环境污染 区居民的调查、对新药的临床试验、对药物毒性的临床观察、对中毒事故原因的追查等。 厦门大学公共卫生学院24安全性评价需注意的问题 1 安全性评价是管理毒理学的一部分,应按有关法规、规范和指南进行。234安全性评价应有质量控制，执行GLP。 实验设计和实施应遵循3R原则。 试验主要是对受试物的毒效应筛选，必要时进行靶器官毒理学研究，进一步进行毒作用模式和机制研究。5结果可得到受试物毒作用的LOAEL和NOAEL，并以

15、NOAEL得出安全限值（NOAEL/安全系数）。安全系数一般采用100，即物种差异10和个体差异10两个安 全系数的乘积。 物种差异为毒效学差异100.4与毒动学差异100.6的乘积。 个体差异为毒效学差异100.5与毒动学差异100.5的乘积 。 厦门大学公共卫生学院25五、化学品安全性检验机构政府认可的法定检验机构专业性检验机构政府认可的实验室厦门大学公共卫生学院26GLP实验动物管理替代方法GLP (Good Laboratory Practice; 良好实验室规范)为保证试验数据的准确、可靠，对于非临床的实验室研究在研究计划制定、实施、监督、记录及报告等各项工作的过程和条件提出的要求和

16、指导。厦门大学公共卫生学院27GLP的主要内容 关键 - 人员素质 基础 - 实验设施 手段 - SOP( Standard Operation Procedure） 保证 - QAU（Quality Assurance Unit） 厦门大学公共卫生学院28化学品安全管理的基本模式审批监督认证实验室/质量保证安全性评价危险度评价厦门大学公共卫生学院29新化学物质新产品环境中现有化学物质行政立法 法规 法律健康标准/行政监督/行政司法环境标准行政管理部门六、外源化学物的危险度分析 危险度评定厦门大学公共卫生学院30危险度评定(risk assessment)对不良结果发生的机率进行描述和定量的系

17、统过程环境危险度评价（Environmental Risk Assessment）健康危险度评价（HealthAssessment）Risk厦门大学公共卫生学院31危险度 (risk)特定条件下，某种不良结果发生的可能。某些日常活动和自然的估计危险度活动内容吸烟(每天10支) 全部事故开车(16000公里/年) 全部交通事故工业生产劳动自然灾害雷击危险度*1/4001/20001/50001/80001/300001/500001/1000000*危险度以一年内个体发生死亡的概率表示厦门大学公共卫生学院32可接受危险度(acceptable risk)公众及社会在精神及心理等方面可以承受的危险

18、度一般认为危险度低于百万分之一的认为是可接受危险度实际安全剂量(virtually safe dose,VSD)相应于可接受危险度水平的外源化学物接触剂量34厦门大学公共卫生学院35美国社会条件下死亡率增加1/106的活动活动死亡原因每日吸烟1.4支肺癌每日饮酒0.5L肝硬变每日在煤矿下工作1h煤尘肺开车旅行240km车祸飞行9600km意外事故在纽约市居住2天大气污染危险度评价的步骤1.(hazard鉴定identification)2.剂量反应关系评定(dose-response relationshipassessment)3.接触 评定(exposureassessment)4.危险度

19、表征(riskcharacterization)厦门大学公共卫生学院36（一）鉴定(hazardidentification)分析确定化学物与机体接触后产生不良作用的性质和特点。厦门大学公共卫生学院37（二）剂量反应关系评定(dose-response relationship assessment)确定外源化学物接触水平与有害效应发生频率之间的关系。外推？存在问题：高剂量-低剂量临界效应的NOAEL/BMD厦门大学公共卫生学院381）有阈化学物的剂量反应关系评定参考剂量（reference dose,RfD）: 日平均接触剂量的估计值，指人群（包括敏感人群）终生暴露于该水平，预期发生非致癌或

20、 非致突变的有害效应的危险度可低至可忽略不计RfD=NOAEL或LOAEL/（UFsMF） 经判断被认为是最适用于确定参考剂 关键效应量的有害效应。一般为具有最低NOAEL的有害效应。 厦门大学公共卫生学院39推导慢性RfD时不确定性系数和修正系数的描述 标准的 UFs一般指导B（人群个体敏感性的变异） 在由人体的实验或职业性暴露外推时， 估计人群中个体敏感性的差异 当无人类长期暴露的资料或人类的资料不合适时， 由慢性动物试验结果外推到人类时，估计动物外 推到人的不确定性 估计由人或动物亚慢性暴露 NOAEL 结果推导慢性暴露的不确定性 由 LOAEL 代替 NOAEL 推导 RfD 时，说明

21、由 LOAEL 推导 NOAEL 的不确定性 当数据库不完整，而需要通过部分判断来弥补时， 说明用单个研究来解释全部有害结局的不确定性 由专家判断而确定的附加的 UF，它在 0 和 10 之间， 但不为 0。其大小取决于对 UF 没有考虑到的存在于研究和数据库中的其他不确定性的专业判断。 A（使用动物资料外推到人） S（亚慢性研究外推到慢性研究） L（由 LOAEL 代替 NOAEL）D（数据库不完整的不确定性） MF（修正系数） 厦门大学公共卫生学院40厦门大学公共卫生学院41基准剂量基准剂量（benchmark dose，BMD）： 一个可使化学物有害效应的反应率略微升高（定量资料10%，

22、定性资料5%）的剂量的95%可信限下限值 用BMD来替代NOAEL，即： RfD = BMD / (UFs MF)厦门大学公共卫生学院42（三）接触评定(exposureassessment)确定人体通过不同的途径接触外源化学物的量及接触条件厦门大学公共卫生学院43暴露剂量的计算： Life Average Daily Dose, LADDLADD(经消化道)=(CCREDAF)/(BWLT) C:CR:ED:AF:BW:LT:水污染物浓度（mg/L）饮用水量（L/day） 持续摄入时间(days) 吸收率；缺省值为1 体重（kg） 平均寿命（day） 厦门大学公共卫生学院44暴露特征：来源、路径、途径 （四）危险度表征(risk characterization)将鉴定、剂量反应关系评定、接触评定中进行的分析和所得结论综合在一起，对人体的性质(毒作用性质和等级，对人群的主要健康)及危险度的大小做出估计；说明并讨论各阶段评价中的不确定性因素及各种证据的优缺点等，为管理部门进行外源化学物的危险度管理提供依据。厦