第三章_乳剂(四).ppt

1、第三章 口服液体制剂,Lecturer: Anran Yu,掌握口服乳剂处方设计依据，常用乳化剂种类及应用，制备方法； 熟悉乳剂物理稳定性影响因素与评价方法； 了解乳剂形成理论。,第四节 乳 剂,乳 剂,定义,乳化剂,特点,种类,组成,特征,一、概述 （一）定义 乳剂*（emulsions）系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成、通常供口服的非均相液体制剂。 两相中通常一相是水或水溶液，称为水相，用W表示；另一相是油或与水不相溶的其它有机液体，称为油相，用O表示。,当水相以液滴状态分散于油相时，称为油包水型(W/O)乳剂； 当油相以液滴状态分散于水相时，称为水

2、包油型(O/W)乳剂。 形成液滴的一相称为分散相（dispersed phase）、内相（internal phase）、非连续相（discontinuous phase）；另一相则称为分散介质（dispersed medium）、外相（external phase）、连续相（continuous phase）。,分散,非均相,一种,另一种,乳剂,一般分散相液滴在0.110 m之间，形成不透明的乳白色液体；口服的乳剂粒径可达十几至数十微米。总表面积大，表面自由能增高，因此，乳剂属热力学不稳定系统。另外，乳剂中的两相由于相对密度相差较大，受重力作用，液滴在连续相或发生沉降，或发生上浮，因此，乳剂

3、又属动力学不稳定系统。,特 征,热力学不稳定体系聚集 动力学不稳定体系沉降或漂浮,基本型,O/W,W/O,乳剂种类按组成分类,复合型,W/O/W O/W/O,内相,外相,内相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别,（二）类型鉴别,乳剂种类根据大小分类,1.普通乳1100m。 2.亚微乳0.11.0m 3.毫微乳 10100nm 纳米乳 4.复乳 50m以下 W/O/W 、 O/W/O,乳化技术：普通乳剂、复乳（multiple emulsion） 、亚微乳 、微乳（microemulsion）或胶束乳（micellar emulsion） 。 普通乳剂

4、： O/W 、 W/O 、主要取决于乳化剂在两相中的溶解度及相对润湿性。 复乳 W/O/W或O/W/O 亚微乳 0.10.5m 静脉注射乳 微乳 0.01 0.1m 乳剂粒径在胶体分散系范围，形成透明的或半透明的液体。,液滴的分散度较大吸收快、药效好，生物利用度高 油性药物的乳剂计量准确，服用方便 O/W型乳剂可掩盖不良味道 外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激 静脉注射乳剂体内分布快、有靶向性,（三）特点,二.乳剂形成理论 乳化（emulsification）是通过外力（搅拌或机械能）将一种液体均匀分散于另外一种互不相溶的液体中形成乳剂的过程。,（一）降低表面张力理论,外力对系统做的功

5、： W =AL-L A为系统增加的总表面积，L-L为液-液表面张力。W 即代表系统增加的表面自由能 。 降低系统的表面张力 ： 加入表面活性剂：定向吸附在液-液界面，降低L-L ，降低表面自由能 。 加入高分子物质或一些固体粉末：,a.吸附在液滴表面，降低表面张力 b.使液滴带电形成双电层结构，产生斥力 c.形成牢固的吸附膜，产生空间位阻效应 d.增加乳剂外相的粘度 乳剂形成的必备条件 ：外力作用和乳化剂,O/W型乳剂中形成四种类型的界面吸附膜 1.单分子乳化膜,（二）吸附乳化膜理论,表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列，形成单分子乳化膜，明显地降低了表面张力，并可防止液滴相遇

6、时合并，增加了乳剂的稳定性。,图3-6 O/W型乳剂中乳化膜类型,离子型表面活性剂乳化剂，形成的单分子乳化膜是离子化的，由于同种电荷相互排斥，阻止乳滴合并，而使乳剂更加稳定。 非离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜，由于从溶液中吸附离子，也可以带电。,单分子乳化膜,高分子化合物作乳化剂可以在分散的乳滴周围形成多分子乳化膜。但并不能有效地降低表面张力，形成的多分子乳化膜象在乳滴周围包了一层衣，能有效地阻碍乳滴的合并。 另外，高分子化合物还可增加连续相的粘度，有利于提高乳剂的稳定性，如明胶、阿拉伯胶等。, 多分子乳化膜,固体微粒作乳化剂时，由于它对水相和油相有不同的亲和力，因此对油水两相表

7、面张力有不同程度的降低，在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面，形成固体微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定性。如二氧化硅、硅皂土、氢氧化镁等。 复合凝聚膜, 固体微粒乳化膜,（三）形成电屏障,（四）乳剂类型的影响因素,乳化剂的类型和乳化剂的HLB值； 形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。,乳化剂的决定因素：,1.乳化剂的类型及HLB值 Bancroft规则 ：使乳化剂润湿或溶解的较多的一相是连续相，界面膜也是稳定乳化剂的基本因素。,.相体积比（phase volume fraction） 是指内相占乳剂总体积的分数，常用表示。 在20%50%。 油相所占体积若小于25%，则易形

8、成O/W 型乳剂 水相的体积小于25%时，容易形成W/O 型乳剂 相同条件下O/W 型乳剂比W/O 型乳剂更易于形成，而且稳定 。,三、乳化剂 乳化剂应具备的条件： 有较强的乳化能力，能显著降低油水两相的表面张力。 能使液滴带电，具有适宜的-电位，产生斥力。 能在液滴表面形成牢固的乳化膜无毒，刺激性小，易得。 化学性质稳定。 不易受pH值及温度变化的影响。,阴离子型表面活性剂,极性亲水,非极性疏水,阴离子型 非离子型 两性离子型,活性部位（-）,O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙,常用于外用乳剂！,表面活性剂类乳化剂,（一）乳化剂的种类,非离

9、子型表面活性剂,脂肪酸山梨坦（W/O型） （司盘SPAN）3-8 W/O O/W SPAN20、40常与吐温配伍 W/O SPAN60、65与吐温配伍 聚山梨酯（O/W型） 聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）（O/W型） 聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）（O/W型） 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（O/W型）,非离子型乳化剂的特点： 内服：无毒性 静脉：毒性（溶血） 使用受限 Pluronic F68： 毒性小、静脉给药可能 一般它们都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯脂肪酸酯类聚山梨酯类，最后这一类中，溶血作用的顺序为：Tween 20Tween 60Tween 40Tw

10、een 80。,（3）两性离子型乳化剂,磷脂 (lecithin)由大豆或卵黄中提取，分别称为豆磷脂或卵磷脂，其主要成分均为卵磷脂。 本品能显著降低油水间界面张力，乳化作用强，为O/W型乳化剂，常用量1%3%，可供内服或外用，精制品可供静注。 精制的豆磷脂或卵磷脂可与泊洛沙姆188合用，效果更好，常用于制备静脉脂肪乳。 磷脂易氧化水解，氧化物有害，需加抗氧剂。,阿拉伯胶 O/W乳化剂 ，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等混合 西黄蓍胶 O/W型乳化剂，水溶液具有较高的粘度，一般与阿拉伯胶合用。 明胶 磷脂从蛋黄中提取，磷脂酰胆碱含量高时可作为O/W型乳化剂，而肌醇磷脂含量高时则作为W/O型乳化剂。 杏

11、树胶 胆固醇 其它,2.亲水高分子乳化剂, 阿拉伯胶(acacia),是阿拉伯酸的钾、钙、镁盐的混合物，是一种乳化能力较强的O/W型乳化剂，常用浓度为10%15%，在pH值410范围内乳剂稳定。 因本品粘度低，单独用作乳化剂制成的乳剂容易分层，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂、海藻酸钠等合用。 本品适用于乳化植物油或挥发油，广泛应用于内服乳剂。因可在皮肤上存留一层有不适感的薄膜，不作外用乳剂的乳化剂。 阿拉伯胶内含有氧化酶，易使其酸败，故用前应在80加热30min以破坏之。, 西黄蓍胶 (tragacanth),可形成O/W型乳剂，其水溶液具有较高的粘度。 pH值5时溶液粘度最大，0.1%溶液为稀胶桨

12、，0.2%2%溶液呈凝胶状。 西黄蓍胶乳化能力较差，很少单独使用，常与阿拉伯胶混合使用，增加乳剂的粘度以免分层。, 明胶 (gelatin),可形成O/W型乳剂，用量为油量的1%2%，明胶为两性化合物，易受溶液pH值及电解质的影响产生凝聚作用。 使用时须加防腐剂。常与阿拉伯胶合用。,（4） 杏树胶,为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块状物，用量为2%4%，乳化能力和粘度均超过阿拉伯胶，可作为阿拉伯胶的代用品。,微细不溶性固体粉末， 可聚集在油-水界面形成固体微粒膜,固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！,90则形成W/O型乳剂 如 氢氧化钙、氢氧化锌、 炭黑等,3.固体粉末乳化剂,是指与乳化剂合并使用

13、能增加乳剂稳定性的乳化剂。 辅助乳化剂的乳化能力一般很弱或无乳化能力，但能提高乳剂的粘度，并能增加乳化膜的强度，防止乳滴合并。,4.辅助乳化剂,二种类型： 增加水相粘度的： 如HPC、CMCa、阿拉伯胶等 增加油相粘度的： 如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等,目的： 防止液滴的合并，提高稳定性,乳化剂的选择,（1）根据乳剂的类型选择 （2）根据乳剂的给药途径选择 口服乳剂 外用乳剂 注射用乳剂 (3) 根据乳化剂的性能选择 （4）混合乳化剂的选择,适宜的乳化剂是制备稳定乳剂的关键 乳化剂的选择应根据乳剂的使用目的、药物的性质、处方的组成、欲制备乳剂的类型、乳化方法等综合考虑，适当选择。,O/W

14、型乳剂应选择O/W型乳化剂，W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂。,(1)根据乳剂的类型选择,(2) 根据乳剂的给药途径选择,口服乳剂 选用的乳化剂必须无毒，无刺激性，能形成O/W型乳剂，常用高分子化合物或聚山梨酯类为乳化剂。 外用乳剂 选用无刺激性的表面活性剂类及固体粉末类乳化剂，O/W型或W/O型均可。 常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯类等非离子表面活性剂；软皂、有机胺皂等阴离子表面活性剂亦有应用，软皂碱性强，不能用于破损皮肤。 外用乳剂不宜用高分子化合物作乳化剂。,(3) 混合乳化剂的选择,乳化剂混合使用有很多优点： 可调节乳化剂的HLB值使其有更好的适应性； 增加乳化膜的牢固性，并增加乳剂的粘度

15、，提高乳剂的稳定性。,非离子型乳化剂可以混合使用，如聚山梨酯类和脂肪酸山梨坦类，非离子型乳化剂可与离子型乳化剂混合使用， 但阴离子型乳化剂和阳离子型乳化剂不能混合使用。,乳化剂混合使用必须符合油相对HLB值得需要。 如果不知道油相所要求的HLB值，应进行实验测定。先取可混合使用的两种乳化剂按不同比例配成具有不同HLB值的混合乳化剂，用一系列这类混合乳化剂制成一系列乳剂，选出最稳定的乳剂，即可得知该油相最适宜的HLB值。,乳化法,1.试验测定法,2.混合乳化剂中HLB值的计算方法,HLB亲水亲油平衡值,亲油性,亲水性,PEG,石蜡,1. 最适HLB值使用混合乳化剂2. 混合乳化剂的HLB有加合性

16、,注,阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用反应！,混合物的HLBAB计算公式,上式中： WA乳化剂A的重量（或百分重量） WB乳化剂B的重量（或百分重量） HLBA乳化剂A的HLB值 HLBB乳化剂B的HLB值,应用 计算混合乳化剂HLB值。 易判别乳剂类型。 已知所需HLB值，计算乳化剂用量。 调节HLB值以满足要求。 使用原则： 不能用于含有离子型表面活性剂的混合HLB 常用一些高分子物质增粘，如CMC-Na,3.HLB基团数法 Davies法 HLB = 7+亲水亲油 如：十二烷基硫酸钠的HLB值为： HLB = 7+38.7(0.47512)= 40.0,四、乳剂的制备 （一）乳剂的制

17、备方法 1.油中乳化剂法（干胶法 ） 以胶类作为乳化剂制备乳剂的方法 多用阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合物,干胶法 初乳中油:水:胶 植物油类的比例是4:2:1 挥发油类的比例是2:2:1 液体石蜡的比例是3:2:1,乳化剂,油,混 合,水,初乳,乳剂,水,油中乳化剂法,鱼肝油乳 处方：,鱼肝油4份 50ml,阿拉伯胶1份 12.5ml,+,研匀,一次加入 两份水（25ml）,初乳,加水至 1000ml,氯仿、杏仁 油、西黄蓍胶,鱼肝油丸,乳化剂,水,混 合,油,初乳,乳剂,水,水中乳化剂法,2.水中乳化剂法 （湿胶法 ）,3.新生皂法 Na、K、三乙铵的一价盐形成O/W型 二价或二价以上形成W/O

18、型，,NaOH，KOH或三乙醇胺 一价皂O/W型乳化剂 Ca(OH)2 二价皂W/O型乳化剂,植物油,水相(含碱),搅拌 或 振摇,乳剂,复方苯氧乙醇乳,油相 水相,混合加热至45-60， 混合搅拌。主要用于 皮肤或黏膜，杀菌， 烧伤、烫伤、溃疡。,处方：,适用于：含表面活性剂的乳剂的制备,乳化剂,水相,混 合,油相,乳剂,4.两相交替加入法 向乳化剂中每次少量交替地加入水或油。 天然高分子类乳化剂、固体粉末乳化剂。,5.机械法 将油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制成乳剂。 （1）搅拌 （2）高压乳匀机：强大推动力将两相液体 通过乳匀机 （3）胶体磨 ：高速旋转的转子和定子之 间的缝隙产生强

19、大剪切力 (4) 超声波乳化 ：1015 kHz高频振动,油相水相乳化剂,在机械力作用下形成乳剂： 成形、粒度,乳剂,6.复合乳剂的制备,（二）乳剂中药物的加入方法 根据药物溶解性能 溶于水或溶于油 不溶于水、油，则碾成细粉 （三）制备乳剂的设备 搅拌乳化装置 高压均质机 胶体磨 超声波乳化装置,五、乳剂的不稳定性,热力学不 稳定体系,化学：氧化，酸败,物理：分层，絮凝，转相，合并与破坏,乳剂的物理稳定性,（一）分层 creaming 长时间静置后出现乳滴上浮或下沉的现象 分散相和分散介质之间的密度差。 减小密度差 ，减小乳滴粒径，增加外相黏度 为可逆过程。,分层,放置出现分散相粒子上浮或下沉

20、的现象。也叫乳析 分层的主要原因：密度差（由重力产生）,轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态 （界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程 容易引起絮凝和破坏,分层特点,（二）絮凝 flocculation -电位的降低,可逆，乳剂的稳定性已降低，破裂的前奏。,絮凝,乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。乳剂合并的前奏。 絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）,轻微振摇能恢复乳剂原来状态； 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。 加速分层速度，暗示着稳定性降低。,絮凝特点,（三）转相 phase inversion O/W与W/O转换 原因：W/O型达到50%60%时

21、 O/W型乳剂值达到90%,转相,O/W型乳剂 W/O型乳剂,乳化剂的性质： O/W型乳剂中加入氯化钙W/O型 相容积比的变化： W/O型乳剂50%60%时易转相 O/W型乳剂90%时易转相,转相的原因：,（四）合并与破坏 coalescence and breaking 合并：系指乳剂中乳滴的乳化膜破坏导致乳滴变大的过程。 破坏：合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破坏 。 虽加以振摇，不能恢复，不可逆。,合并和破坏,合并乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴 乳剂的破裂乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象 合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）,不可逆过程！,乳剂在外界因素（光、

22、热、空气）及微生物的作用下，使体系中油相或乳化剂等发生变化并引起变质的现象称酸败。 乳化剂、油相的氧化。 微生物污染 加防腐剂,酸 败,抗氧剂 防腐剂,光、热、空气等,微生物等,变质乳剂,有效措施,六、乳剂的质量评价 1.乳剂粒径大小的测定 （1）显微镜测定法 （2）库尔特计数器 （3）激光散射光谱（PCS）法 （4）透射电镜（TEM）法 2.分层现象的观察 4000 r/min离心15 min,3. 乳滴合并速度测定,乳滴合并速度符合一级动力学过程，其直线方程为： 式中，N-t时间的乳滴数；N0-t0时的乳滴数；K-合并速度常数；t-时间。测定不同时间t时的乳滴数N，可求出乳滴的合并速度常数

23、K，用以评价乳剂的稳定性。,logN = logN0 Kt/2.303,4.稳定常数的测定,乳剂离心前后光密度变化百分率称为稳定常数，用Ke表示，表达式为：,Ke = (A0-A) / A 100%,式中，A0-未离心乳剂稀释液的吸光度 A-离心后乳剂稀释液的吸收度。,稳定常数的测定,在同样条件下，Ke愈小，乳剂愈稳定。离心速度和波长的选择可通过试验加以确定。 对特别稳定的乳剂，可以20003000r/min离心10分钟，对不很稳定的乳剂，可以5001000r/min离心5分钟，稀释倍数以吸光度值在0.30.7范围为好。,乳剂的质量判断,分层现象观察：加速观察乳剂的分层或沉降 4000r/min，15min 乳剂稳定 3750r/min，5h（r=10cm） 1 year （自然条件）,不分层,分层效果,乳剂的制备技术课堂小结,知识点,能力点,乳剂的定义、组成、制备方法、物理稳定性，常见乳化剂的种类,乳剂类型鉴别、乳剂制备过程、质量检查、增加乳剂稳定性方法,课堂活动,乳剂的形成需要哪些条件？ 根据哪些条件来判断乳剂的类型？,乳化剂的种类、HLB值、外观等。,提供乳