紫癜性肾炎【最新诊治循证指南(

1、.,紫癜性肾炎诊治循证指南（2016）,紫癜性肾炎(Anaphylatic Purpura Nephritis),.,过敏性紫癜概述,以坏死性小血管炎为主要病理改变的全身性疾病 三联症:紫癜样皮疹、腹痛或紫癜性肾炎、关节炎 发病率 国外:20.4 /10万 台湾:12.9/10万 46岁高: 70.3 /10万,.,过敏性紫癜概述,多见于310 岁儿童,发病高峰56岁 男多于女,男:女=2:1 冬春季发病居多,.,过敏性紫癜的病因,病因不清,可能与遗传、感染、食物及药物等因素有关 22.26%因接触过敏原 感染:细菌(结核菌,幽门螺杆菌),病毒(腺病毒,柯萨奇病毒),寄生虫感染 食物:鱼,虾,

2、蟹,蛋,鸡,奶 药物:青霉素,链霉素,头孢菌素,解热镇痛,磺胺类等 其它:花粉,尘埃,菌苗,虫咬,受凉,.,过敏性紫癜的发病机制,由免疫复合物介导的系统性小血管炎,血管壁因免疫损伤而通透性增高,血液和淋巴液渗出,从而引起皮肤、黏膜、内脏器官等多部位病变 主要为体液免疫异常,但也涉及细胞免疫,同时有细胞因子与炎症递质的参与,遗传免疫因素的作用也同时存在,.,过敏性紫癜的病理,主要病理为小血管壁纤维素样坏死,炎细胞浸润等,血管壁有IgA沉积 右下图示急性坏死性小动脉炎(HE 染色,300),.,过敏性紫癜的临床表现,单纯型(紫癜型):最多见 腹型(Henoch型) 关节型(Schonlein型)

3、肾型:危害最大, 是影响预后的重要因素 混合型,.,紫癜性肾炎概述,仅25%有过敏史,故应取消“过敏性”,统用“紫癜性肾炎” 全世界分布,但非洲少 儿童紫癜性肾炎多见,仅次于急性肾炎和原发性肾病综合征 占儿童肾病的9.6% 19.3% 在儿童继发性肾病中占40%70%,.,紫癜性肾炎概述,紫癜的肾炎发生率 国外:40%50% 我国:29.1%55.1% 儿童:33% 成人:63%,.,紫癜性肾炎概述,肾炎发生时间早(早期无肾损者,以后肾损可能很小) 4周内:85% 6周内: 91% 6个月内:97%,.,紫癜性肾炎概述,肾受累危险性增高的因素 年龄大 皮疹分布广、有腹痛和消化道出血 早期出现症

4、状多:如出现所有表现者,受累率50%以上,.,紫癜性肾炎概述,肾损害持续的因素 皮疹持续长 血尿并蛋白尿(尿蛋白1.0 g/d),.,紫癜性肾炎发病机制,引起机体异常免疫应答,激发B细胞克隆增殖,感染源或变应原,遗传背景的个体,免疫球蛋白等沉积于肾小球基底膜或毛细血管襻,肾损害,+,IgA介导的系统性免疫性血管炎,.,紫癜性肾炎的病理 (肾小球病理分级)-紫癜性肾炎诊治循证指南(2016),I 级:肾小球轻微异常 II 级:单纯系膜增生，分为：(a)局灶节段性 (b)弥漫性 III 级:系膜增生，伴有 75 的肾小球伴有上述病变，分为(a)局灶节段性和 (b)弥漫性。 VI 度:膜增生性肾小球

5、肾炎 。,.,紫癜性肾炎的病理 (肾血管间质病理分级)-紫癜性肾炎诊治循证指南(2016),(-)级:间质基本正常； (+)级:轻度小管变形扩张； (+) 级:间质纤维化、小管萎缩占50，散在和（或）弥漫性炎性细胞侵润 。,.,紫癜性肾炎的病理,I 度:轻微病变型(PASM染色,400),.,紫癜性肾炎的病理,II 度:系膜增生型(PASM染色,400),.,紫癜性肾炎的病理,III 度(光镜PAS染色,x150):肾小球有局灶节段性肾小球系膜细胞增殖,毛细血管腔有白细胞(箭头),.,紫癜性肾炎的病理 -新月体的意义,新月体是影响预后的重要因素, 新月体50%预后差 过敏性紫癜是儿童新月体性肾

6、小球肾炎最常见的原因 40%的患者活检有新月体,其中,新月体75%罕见,.,紫癜性肾炎的病理 -免疫荧光,有特点的是:颗粒状系膜IgA,常伴C3、纤维蛋白原和轻链,较少有IgG和或IgM 增生损害明显者:毛细血管壁常有节段性IgA 下图:系膜区颗粒状及毛细血管壁节段性IgA沉积(x160),.,紫癜性肾炎的病理 -电镜,系膜区电子致密物沉积,常为小而分散 活动明显者,系膜区可有大而多的沉积,伴毛细血管壁受累(包括小的内皮下和散在的小到大的驼峰样上皮下沉积) 图:系膜有电子致密物沉积, 内皮下有节段性电子致密物 沉积(x3250),.,紫癜性肾炎的临床表现,临床表现与肾病理损伤程度并不完全一致。

7、主要为短暂或持续血尿(镜下或肉眼)和(或)蛋白尿 部分患儿可表现为急性进行性肾衰竭、高血压和不同程度肾损害 数周内可恢复,但易复发 与成人相反的是,儿童患者较易出现终末期肾病,在终末期肾病中的比例为2.21%-5.1%,.,紫癜性肾炎的临床分型,2016 年中华儿科学分会临床分7型 1、孤立性血尿型 2、孤立性蛋白尿型 3、血尿和蛋白尿型 4、急性肾炎型 5、肾病综合征型 6、急进性肾炎型 7、慢性肾炎型,.,紫癜肾炎的肾外表现 -皮疹,多以典型紫癜皮损为首发 多为瘀点呈棕红色斑丘疹,也可为荨麻疹及瘀斑 可单独或互相融合,对称,分批出现,颜色深浅不一,以四肢伸侧及臂部多,微痒,.,紫癜肾炎的肾

8、外表现 -皮疹,重者:紫癜可融合成大血疱,中心坏死 病理:白细胞破碎性血管炎表现,.,紫癜肾炎的肾外表现 -腹部表现,多为腹部阵发性绞痛或持续性钝痛,多位于脐周和(或)上腹部,部分有易与阑尾炎相混淆的右下腹痛 52%有不同程度胃肠道出血,多自限性, 严重肠道出血发生率为0-8.2% 肠套叠发生率3%,肠穿孔和肠梗阻发生率均为0.5% 可伴呕吐和腹泻,可有腹部压痛,但无肌紧张,.,紫癜肾炎的肾外表现 -腹部表现,内镜特点 粘膜充血水肿、红斑、粘膜下出血、糜烂和溃疡,糜烂和溃疡多沿粘膜襞环形分布,与肠道血管走行相符 病变多发、范围广泛,与临床症状严重程度及病变持续不愈的病程相关 以小肠为重,十二指

9、肠降部和回肠病变重于胃和结肠,.,紫癜肾炎的肾外表现 -腹部表现,右下图:胃镜下显示,在十二指肠降部有粘膜下红斑和出血,.,紫癜肾炎的肾外表现 -腹部表现,结肠镜:回肠末端溃疡,粘膜下出血,.,紫癜肾炎的肾外表现 -关节表现,四肢关节以膝、腕、肘、踝受累多见 主要为局部疼痛肿胀 呈游走性、反复性发作 经数日而愈,不留关节畸形,.,紫癜性肾炎的实验室检查,毛细血管脆性试验:半数以上阳性 毛细血管镜:毛细血管扩张,扭曲及渗出性炎性反应 尿常规:血尿,蛋白尿,管型尿 血小板计数、功能及凝血均正常 无特异性血清学试验指标, IgA, IgA-RF, 含IgA的免疫复合物可增高,.,紫癜性肾炎的诊断标准

10、 -紫癜性肾炎诊治循证指南(2016),过敏性紫癜病程6个月内 ,出现血尿和(或)蛋白尿，其血尿和蛋白尿的诊断标准分别为： 1. 血尿：肉眼血尿或1周内3次镜下血尿红细胞3个/HP。 2. 蛋白尿：满足以下任一项者：1周内3次尿常规定性显示尿蛋白阳性；24h尿蛋白定量150mg或尿蛋白/肌酐0.2；1周内3次尿微量白蛋白高于正常值【B】。,.,紫癜性肾炎的诊断标准 -年紫癜性肾炎诊治循证指南(2016),极少部分患者在过敏性紫癜急性病程6个月后，再次出现紫癜复发，同时首次出现血尿和（或）蛋白尿者，应争取进行肾活检，如为IgA系膜区沉积为主的系膜增生性肾小球肾炎，仍可诊断为紫癜性肾炎。,.,紫癜

11、性肾炎的早期诊断,尿微量白蛋白、血胱抑素C增高:提示肾小球滤过膜屏障损伤 尿N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶(NAG) 、尿转铁蛋白（UTF）、尿视黄醇结合蛋白、尿2 微球蛋白、尿1微球蛋白增高:肾小管早期损伤指标。,.,紫癜性肾炎与IgA肾病的比较,紫癜性肾炎 IgA肾病,仅18.6%完全缓解,48.6%留无症状性血尿和(或)蛋白尿,多,均有皮肤紫癜,59.2%胃肠症状,46.7%有关节痛,肾外症状,少,仅3.2%有腹痛,光 镜,46.2%有球性硬化、40.0%节段硬化, 12.9%节段内皮增生,4.5%球性硬化, 7.5%节段硬化, 56.7%节段内皮增生,电 镜,电子致密物稀疏、松散,沉积部位分

12、布较广泛,位于肾小球系膜、内皮下甚至基底膜内,电子致密物成密集团块状,主要局限于系膜区及旁系膜区,62.7%肾小球免疫沉积物中含IgG,8.1%肾小球免疫沉积物中含IgG,多为IgA伴IgM和(或)C3沉积,随访2年预后,62.7%完全缓解,免疫荧光,.,紫癜性肾炎的治疗 -消除致病因素,防治感染 清除局部病灶(如扁桃体炎等),驱除肠道寄生虫 切断过敏原接触途径,避免可能致敏的食物及药物等,.,紫癜性肾炎的治疗 -皮肤损害,荨麻疹样皮疹和血管神经性水肿 用抗组胺药氯雷他定(开瑞坦)5 mg( 30kg),每日1次,也可用扑尔敏(氯苯那敏)或异丙嗪 改善血管通透性药:维生素C,芦丁等,.,紫癜性

13、肾炎的治疗 -皮肤损害,荨麻疹样皮疹和血管神经性水肿 静脉用钙剂 H2 受体阻滞剂西咪替丁 竞争性拮抗组胺,改善血管通透性,减轻皮肤粘膜及内脏水肿及出血 2040mg/(kgd),分2 次静滴,12周后改1520mg/(kgd),分3次服,持续12周,.,紫癜性肾炎的治疗,对尿常规轻度改变(即镜下血尿,轻微蛋白尿) 、肾功正常、肾活检仅轻微或呈局灶性系膜增生者, 先对症处理(水肿、高血压者,予利尿及降压),随访观察,定期监测 症状较明显:用激素及其他免疫抑制剂治疗,激素对大多数患者有效。,.,紫癜性肾炎的治疗 -激素适应证,临床表现为肾炎综合征或肾病综合征,急进性肾炎 病理为弥漫性系膜增生性肾

14、炎伴局灶或弥漫性细胞新月体形成或呈膜增生性肾炎者,.,紫癜性肾炎的治疗 -激素用法,泼尼松12 mg/(kgd) ,疗程3 个月,必要时可适当延长 甲泼尼松龙冲击 1530mg/(kgd),每日或隔日1 次,3 次为1 疗程 静滴1.52h,防止心脏传导抑制、心脏停搏,治疗前常规做心电图 冲击间隙及完成后,继续泼尼松1mg/kg, 渐减量停用,.,紫癜性肾炎的治疗 -免疫抑制剂,适于一般治疗无效的肾炎综合征、肾病综合征和急进性肾炎 与激素联用,使肾功能和组织学改善,尤其对有明显新月体形成并肾功不全和(或)高血压、少尿的肾病综合征,.,紫癜性肾炎的治疗 -免疫抑制剂,吗替麦考酚酯(MMF 骁悉)

15、 重症基本药 及时有效地控制急性血管炎,缩短病程,改善预后 口服1530mg/(kgd),至少6 个月,一般12 年,.,紫癜性肾炎的治疗 -免疫抑制剂,环磷酰胺(CTX) 重症紫癜性肾炎单用激素疗效不佳时 2.5mg/(kgd) ,口服(分3 次) 或静滴,疗程812 周 总量口服250mg/kg,静注150mg/kg ,减少性腺损害,.,紫癜性肾炎的治疗 -血小板抑制剂,无血小板数量变化,但呈现血小板活化亢进 双嘧达莫 35 mg/(kgd), 分次口服 阿司匹林35 mg/ ( kgd), 或2550mg/d ,每天1 次,.,紫癜性肾炎的治疗 -抗凝剂,血液粘稠度增高,易使免疫复合物沉

16、积, 血小板粘附聚集增加,而激素又加重高凝,以致疾病不易缓解 高凝状态诊断标准: 血浆白蛋白 6g/L, 抗凝血酶原1mg/L,.,紫癜性肾炎的治疗 -抗凝剂,肝素:120150u/kg+GS静滴,1/日,12 周 低分子肝素速避凝: (60-100)抗因子Xa 活性单位/(kgd),皮下注射,12次/d ,连用710d,Ccr20 ml/min时,剂量减半 尿激酶:10001500u/(kgd) ,VD,14d为1疗程,根据病情用12 个疗程 尿激酶静脉冲击:重症者可用,每次25003000u/kg,.,紫癜性肾炎的治疗 -钙通道拮抗剂,能减轻血管炎本身及激素引起的血管痉挛,并有抑制血小板聚

17、集作用 硝苯吡啶:0.251.0mg/(kgd),分3次口服,.,紫癜性肾炎的治疗 -血管紧张素转换酶(或受体)抑制剂,通过减少肾细胞外基质的蓄积、拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展 福辛普利5 mg ( 30kg体重者)每天1次口服 氯沙坦,.,紫癜性肾炎的治疗 -抗氧化剂,对消除迁延性镜下血尿有效 常用维生素E或维生素C,6 周为1 疗程 维生素E: 0.10.2g,12/日,不宜太大剂量,防止血液高凝状态,.,紫癜性肾炎的治疗 -免疫球蛋白,用于治疗难治性及重症者,尤其是激素抵抗者 对消除症状,缩短病程,预防复发疗效显著 有出现急性肾功衰竭或持续肾损伤个案报道 仍处于试验阶段,

18、缺乏大组病例的统计和对照研究,避免盲目用,.,紫癜性肾炎的治疗 -中成药,雷公藤多甙 较强抗炎和免疫抑制作用,可改善肾小球毛细血管壁通透性,消除尿中蛋白和红细胞,减轻肾损伤 激素疗效不佳者,可试用1 mg/ (kgd) ,分23 次口服,疗程36个月 最近指南不再建议儿童使用雷公藤多甙。,.,紫癜性肾炎的治疗 -中成药,大黄素 抑制系膜细胞增殖和炎性细胞因子产生 对成人疗效明显 缺乏在儿童中应用经验,.,紫癜性肾炎的治疗方案 -紫癜性肾炎诊治循证指南(2016),结合病理分级和临床分型的个体化治疗,长期随访 高度蛋白尿、肾病综合征、病理呈弥漫改变，尽早用激素和免疫抑制剂，可供选择的治疗方案：

19、一、糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗：泼尼松1.5 2.0mg/(kgd) (最大60mg/d)4周,后移行或直接改为隔日用4周后渐减,全程9 12月。 在使用糖皮质激素基础上应用环磷酰胺静脉冲击治疗，（1） 8 12mg/(kgd)静滴2d，间隔2周为一疗程；（2）500 700mg/(m2次),每月一次,共6次，累计总量168mg/kg。,.,紫癜性肾炎的治疗方案,方案二：糖皮质激素联合钙调蛋白抑制剂：目前文献报道最多的仍是联合环孢素A。环孢素A口服46mg/（kg.d），每12小时1次，于服药后12周查血药浓度，维持谷浓度在100200ug/L，诱导期36个月，诱导有效后逐渐减量。有报道，

20、对肾病水平蛋白尿若同时存在对泼尼松、硫唑嘌呤、环磷酰胺耐药时，加用环孢素A治疗可显著降低尿蛋白。 方案三：糖皮质激素联合吗替麦考酚酯（MMF）：MMF 2030mg/(kg.d)，分2次口服，3 6个月后逐渐减量，总疗程12 24个月。 方案四：糖皮质激素联合硫唑嘌呤：硫唑嘌呤2mg /(kg.d)，一般疗程8个月1年。近年国内应用逐渐减少，多为国外应用报道。,.,紫癜性肾炎的治疗方案,方案五：急进性肾炎或病理V级、VI级者，这类患者临床症状重，病情进展较快，治疗方案多采用三联或四联，常用方案为：甲泼尼松龙冲击12疗程，每天或隔天冲击，3次为一疗程。后口服泼尼松+ 环磷酰胺+ 肝素+ 双嘧达莫

21、四联疗法,必要时透析或血浆置换。 重症者:早期可大剂量丙种球蛋白和尿激酶 急性期后持续蛋白尿或血压高者:血管紧张素转换酶(或受体)抑制剂,除可控制血压、减少蛋白尿外,还可保护肾功能,延缓慢性进展,.,紫癜性肾炎的治疗方案 -按临床类型的治疗方案,1、孤立性血尿或病理I 级:专家建议：仅对过敏性紫癜进行相应治疗，镜下血尿目前未见有确切疗效的文献报道。双嘧达莫和(或)清热活血中药。 2、孤立性微量蛋白尿或合并镜下血尿或病理IIa 级: KDIGO指南建议对于持续蛋白尿0.51g/(d.1.73m2) 的紫癜性肾炎，应使用ACEI 或 ARB治疗。国内指南不再建议儿童使用雷公藤多甙（成人疗程3 月,

22、必要时稍延长）,.,紫癜性肾炎的治疗方案 -按临床类型的治疗方案,3、非肾病水平蛋白尿或病理b、a 级： KDIGO指南建议对于持续蛋白尿1g/(d.1.73m2) 的已使用ACEI 或 ARB治疗的患者，给予糖皮质激素治疗6个月。目前国内外均有少数病例报道使用激联合免疫抑制剂治疗的报道，但远期疗效仍有待大规模多中心随机对照研究及长期随访。 4、肾病水平蛋白尿、肾病综合征、急性肾炎综合征(尿蛋白1.0g/ d)或病理b、级: KDIGO指南建议对于表现为肾病综合征和(或)肾功能持续恶化的新月体性紫癜性肾炎应用激素联合环磷酰胺治疗。,.,紫癜性肾炎的治疗方案 -按临床类型的治疗方案,5、急进性肾

23、炎型或伴有50%新月体形、病理、级: 甲泼尼松龙冲击治疗后口服+ 环磷酰胺+ 肝素+ 双嘧达莫四联疗法,必要时透析或血浆置换。 口服激素前,先甲基泼尼松龙冲击1 2 个疗程(每疗程3次),1530mg/kg,每日或隔日用,总量不超过1000mg，同时抗凝(常用肝素或低分子肝素) 4周,后改华法令口服4 周,双嘧达莫口服8 周。,.,紫癜性肾炎的治疗方案 -南京军区总医院(按病情轻重的治疗方案),主要是针对成人患者方案,儿童缺乏经验,推荐参照应用 分为轻、中、重三型 以激素、骁悉、雷公藤和大黄素构成治疗核心,.,紫癜性肾炎的治疗方案 -南京军区总医院,轻度 泼尼松0.6 mg/(kgd),服4周

24、后渐减至隔日顿服,维持量隔日10 mg 同时服雷公藤多甙1mg/ (kgd) 和大黄素100mg,2 次/d 尿蛋白持续转阴者,可停激素,用雷公藤多甙片和大黄素维持,总疗程1 年,.,紫癜性肾炎的治疗方案 -南京军区总医院,中度 甲泼尼松龙0.5 g VD,1/日,3d,后服泼尼松0.5mg/(kgd),4 周后渐减至隔日顿服,维持隔日10 mg 同时服雷公藤1mg/(kgd) 和大黄素100mg,2次/d 尿蛋白持续转阴者,可停激素,用雷公藤多甙片和大黄素维持 维持期加血管紧张素转换酶(或受体)抑制剂,总疗程2 年,.,紫癜性肾炎的治疗方案 -南京军区总医院,重度 甲泼尼松龙0.5g VD,1/日,3d(根据病情可加1疗程),后服泼尼松0.5mg/(kgd), 渐减至隔日顿服,维持10 mg,隔日1 次 甲泼尼松龙结束后, 用MMF 2.0g/d ,6个月后减至1.5g/d ,继用6个月后减至1.0g/d ,再服1年,总疗程为2年 无条件用MMF,可用环磷酰胺