魏农农：药用辅料在技术审评中的评价要点.ppt

1、2020/9/23,1,药用辅料在技术审评中的评价要点,药品审评中心 魏农农,2020/9/23,2,主要内容,一、概述 二、药用辅料基本技术要求 三、制剂中对药用辅料的要求 四、改剂型过程中药用辅料使用需要注意的问题 五、处方中辅料变更的基本原则 六、小结,2020/9/23,3,一、概述,辅料：是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂（药品管理法第一百零二条的定义）。辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。 辅料作用：赋予产品的主要特性、形成了制剂的物理形态、特征、稳定性、嗅味和所有其他的外观特性。,2020/9/23,4,辅料特点：安全性得已确证的生理惰性物质，生产药品

2、所需的辅料必须符合药用要求。 辅料的分类：按照用途分，可分为溶媒、增溶剂、助悬剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料等。,2020/9/23,5,中国药典2000版中收载情况,约有二十多种，具体为：预胶化淀粉、乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸、蔗糖硬脂酸酯（S-3,S-7,S-11,S-17）、明胶、糊精、聚丙烯树脂（II,III,IV）、聚山梨酯80、聚维酮K30（聚乙烯吡咯烷酮）、聚乙二醇（400，600，1000，1500，4000，6000）、蔗糖、糖精钠、甜菊素、山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸

3、钠、二氧化钛等。,2020/9/23,6,美国药典27版中收载情况,种类和规格上都较全面，基本覆盖了近四十多类辅料。例如卡波姆除收载其共聚物外，还收载其六种不同规格（910，934，934P，940，941，1342）。泊罗沙姆也有五种规格收载（124，188，237，338，407）。收载了聚乙二醇（PEG）分子量从200到8000的45种规格，聚山梨酯20，60，80。,2020/9/23,7,我国辅料生产、申报以及研发的现状,长期以来，我国的药用辅料都是由化工企业生产，相对品种少，规格较单一。 质量不稳定，表现在不同生产厂生产的同一辅料质量有差异。 质量与进口产品有一定的差距。,2020

4、/9/23,8,辅料申报情况,我国目前辅料工业水平和能力的相对滞后。 制剂研发和生产需要更多更好性能优异的辅料， 进口辅料的申报量在逐年提高，申请进口的辅料无论在种类、用途和规格上均呈现明显的增幅。,2020/9/23,9,二、药用辅料基本技术要求,（一）法律、法规对药用辅料的技术要求 药品管理法第十一条明确要求“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求”。 现行的 药品注册管理办法规定：辅料尚未取得国家药品监督管理局的批准，则应当报送有关的生产工艺、质量指标和检验方法等研究资料。 一九八八年一月二十日发布的新药审批管理的若干补充规定明确要求：生产药品所需的辅料必须符合药用要求，对新辅料均需

5、进行审批。,2020/9/23,10,（二）药用辅料技术评价的基本要求 ： 按照药品注册管理办法的规定，对辅料的技术资料的整理和技术审评参照原料药的要求执行 。,2020/9/23,11,（三）辅料的技术资料要求 药学研究综述 辅料生产工艺的研究资料以及文献资料 结构确证的实验资料或文献资料 质量研究工作的实验资料及文献资料 辅料标准草案及起草说明 样品的检验报告书 药物稳定性研究的实验资料及文献资料 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准,2020/9/23,12,辅料生产工艺的研究资料,提供合成的工艺路线、反应条件、精制方法，对反应的起始原料应提供具体详细的质量标准，对反应过程中

6、的关键中间体、副产物、使用的有机溶剂进行必要的控制，对高分子聚合物要求提供有效控制聚合度、取代度、残留单体、平均分子量的措施。,2020/9/23,13,结构确证的实验资料,按照1988年卫生部关于辅料申报资料项目中，要求提供辅料结构确证的实验数据、图谱并对图谱进行解析。,2020/9/23,14,实际困难,采用常规的方法较难对确证，这就要求在合成过程中严格控制，并在质量标准中对主要成分进行明确的限定。 对于高分子聚合物，建议采用必要的方法，如IR，NMR，分子筛色谱法等，结合同规格已上市品种，对结构进行基本的确定。,2020/9/23,15,质量研究工作的实验资料,质量研究和质量标准应体现辅

7、料在合成过程的质量控制，对关键中间体、副产物、使用的有机溶剂、聚合物的取代度、分子量分布、残留单体、重金属、氯化物、硫酸灰分、砷盐等严格控制。,2020/9/23,16,稳定性研究的实验资料,药典收载的， 已上市使用多年，其稳定性和安全性已得到广泛的认识，提供的长期留样实验的数据基本可以认同。 新辅料，要求同原料药，应该按照相应的指导原则的要求，提供影响因素实验、加速实验和长期留样实验的数据。,2020/9/23,17,药用辅料在申报过程中的主要问题,合成工艺：该部分提供的资料非常有限，对合成的起始原料没有必要的控制，在合成过程中对单体、关键中间体、链反应的引发剂、终止剂没有必要的控制，没有说

8、明合成过程中使用的有机溶剂。合成工艺应是在线控制过程。 结构确证：基本不提供,2020/9/23,18,质量研究和质量标准：质量研究和质量标准正是过程控制的结果。现在的申报资料中对辅料的生产过程与质量研究和质量标准控制和检查的项目差异较大。申报资料一般提供的资料较简单，有的仅列出基本的检查项目和限度，对主要检查项目缺乏必要的方法学验证资料。,2020/9/23,19,FDA对药用辅料在合成工艺上的要求： A detailed process flow should identify the unit operations, equipment used, stages at which var

9、ious substances are added, key steps in the process, critical parameters (time, temperature, pressure, etc.), and monitoring points.GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR BULK PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS,2020/9/23,20,比较成功的申报资料（举例）,某辅料已收载于BP，USP和JP 申报资料提供了较为全面的生产工艺，提供了起始原料的质量标准、详细的投料量和投料比；对各步反应的反应温度、时间、压力均有明

10、确的数据；提供了主要设备的技术参数；所有试剂的质量标准，对主要中间步骤有一定的控制,2020/9/23,21,结构确证采用三种方法（红外、核磁、凝胶色谱法等）确定了主要官能团的结构和数量等。并与已上市同品种同规格进行了较详细的比较试验，进而确定该辅料的结构。 质量研究较全面，对主要杂质进行了研究，并参考药典制定适合于该品种的质量标准，各检查项目和限度与USP，JP，EP进行了比较，以此说明该品种标准的可行性与合理性。,2020/9/23,22,稳定性试验提供了三批产品加速试验和长期留样试验的试验数据，提供了批次、批量、考察条件、考察时间、考察项目。并提供了所有的检查图谱。 直接接触药品的包装材

11、料也进行了较详细的研究，提供了检查项目和选择依据，以说明包装材料的合理性。,2020/9/23,23,（三）新辅料需要提供安全评价实验数据,1、国内对新辅料需要提供的安全性数据 辅料的安全性试验资料一般药理研究的试验资料及文献资料，包括对神经系统、心血管系统、呼吸系统的影响。 动物急性毒性试验资料及文献资料 动物长期毒性试验资料及文献资料 致突变试验资料及文献资料 生殖毒性试验资料及文献资料 致癌试验资料及文献资料,2020/9/23,24,2、美国药典关于对辅料所需要的安全性数据 结合不同的给药途径（即口服、粘膜给药、皮肤给药、注射、吸入或鼻腔给药、眼用），需要进行急性毒性试验（包括口服、皮

12、肤急性毒性试验）、刺激试验（包括眼睛、皮肤刺激试验）和光敏/光毒性试验。对于吸入给药需进行急性吸入毒性试验和肺部的敏感试验，对于注射用途径的辅料必须进行急性注射毒性试验。 对于新辅料必须结合上述给药途径进行遗传毒性分析、辅料的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）分析等。同时按照不同给药时间（短期和中长期）需要进行胚胎毒性、免疫抑制分析、生殖毒性、致癌性以及光毒性试验。,2020/9/23,25,3、 FDA CDER对药用辅料开发的非临床研究指导原则 急性毒性试验。 按临床相应的给药途径进行吸收、分布、代谢和排泄研究。 按ICH S2B指导原则，辅料进行遗传毒性研究。 按临床拟用途径，进行周期为

13、一个月到六个月的重复给药毒性研究。 应根据ICH S5A指导原则评价辅料的生殖毒性。,2020/9/23,26,对于最长用药周期超过3个月的药物的辅料，按照相应的给药途径，在两种适当的动物中进行周期为2年的致癌性试验。 对于肺部吸入制剂或局部用药制剂的辅料还应进行必要的过敏试验和局部刺激性试验。 对拟局部使用的辅料,可能还需进行最大暴露量下的临床药代动力学研究。,2020/9/23,27,（四）制剂研发对辅料的基本要求,明确各辅料的作用以及适用范围；处方中的所有辅料不应与主药有任何不良的相互作用；辅料不干扰主药的有关物质和含量测定。,2020/9/23,28,注射剂： 由于注射剂直接静脉给药，

14、对辅料的要求比口服制剂严格得多。 在注射剂处方筛选中，考察主药与辅料是否存在的相互作用，密切关注辅料可能造成的不良反应，即辅料本身的安全性。 所用的辅料必须符合注射要求。应结合具体药物的适应症，了解用法用量、治疗周期，充分考虑辅料的用量依据。,2020/9/23,29,注射剂中常用的辅料： 溶剂，助溶剂、增溶剂、乳化剂、抗氧剂、络合剂、pH调节剂、缓冲剂、赋形剂等。,2020/9/23,30,注射用溶剂,2020/9/23,31,助溶剂、乳化剂、润湿剂,2020/9/23,32,络合剂,2020/9/23,33,抗氧剂,2020/9/23,34,抑菌剂,2020/9/23,35,注射剂中辅料的

15、基本要求,所用的辅料必须符合注射要求。 不得与主药有配伍禁忌。 应结合具体药物的适应症，了解用法用量、治疗周期，充分考虑辅料的用量依据。,2020/9/23,36,辅料来源和标准的均一性，对于注射剂中使用某些高分子聚合物作为增溶剂、稳定剂、助溶剂等，一定要考虑到辅料的规格型号以及质量标准的均一性。 对于改变给药途径的辅料，应进行相应的药理毒理研究。 辅料在注射剂中的作用有时显得非常重要，是确定某些产品能否开发成功的关键，研发者在开发时应权衡利弊，进行风险评估。,2020/9/23,37,目前国内改剂型过程中药用辅料使用需要注意的问题,注射剂中某些增溶剂、助溶剂、稳定剂的安全性考虑 。 对于略溶

16、于水、难溶于水、不溶于水的药物制备成注射剂，处方中需要加入一定的增溶剂、助溶剂或稳定剂，以保证主药在治疗下的溶解性或防止主药在稀释、储存过程中的析晶现象。目前在处方中常用的增溶剂、助溶剂或稳定剂有羟丙基环糊精，聚乙烯吡咯烷酮（PVP），吐温-80，泊罗沙姆188等。,2020/9/23,38,羟丙基环糊精,羟丙基环糊精是环糊精经羟烷基化的衍生物 。 水溶性极好（室温条件下的溶解度大于500mg/ml），对难溶于水的药物有较显著的增溶效果 国外已将其用于注射剂的增溶剂。该辅料已收载于欧洲药典（第四版）增补版。,2020/9/23,39,羟丙基环糊精的药动学和安全性概述,1、羟丙基环糊精的药动学

17、静脉使用剂量高达10g/kg，口服剂量15g/kg时，均未观察到不良反应。小鼠、大鼠和狗的药物代谢动力学研究表明，小鼠、大鼠和狗的口服给药羟丙基环糊精最大吸收为23，绝大部分未吸收的部分通过粪便排除。少量的羟丙基环糊精在肠道末端被代谢为二糖。静脉给药主要经过肾脏排泄，并且90在给药12小时被消除。但在肾功能不全病人，消除时间长达120小时。,2020/9/23,40,2、羟丙基环糊精的安全性 口服给药的安全性：羟丙基环糊精口服给药的安全性较高，在分别给予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，给药时间长达1年。上述试验动物除出现腹泻增加外，没有观察到其它任何不良反应。但给药时间达2年时，部分大鼠出现

18、胰腺癌。,2020/9/23,41,静脉注射的安全性 肾毒性：该辅料的已知杂质环糊精， 环糊精开始先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种现象直接导致肾功能的损坏甚至丧失。,2020/9/23,42,溶血性：在0.02mol/L浓度下静脉注射即会出现溶血现象，浓度在0.04mol/L时出现明显的溶血。 致畸和致癌性 ：羟丙基环糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般剂量情况下，羟丙基环糊

19、精的致癌试验呈阴性。但在为期2年的大鼠致癌试验中，静脉注射该辅料出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌变。,2020/9/23,43,羟丙基环糊精在不同给药途径下人体的安全性,2020/9/23,44,国内外的使用情况,比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液也使用了该辅料，主药与该辅料的用量比为1：40（每支中含主药10mg/ml，羟丙基环糊精400mg）。 到目前为止，FDA仅批准伊曲康唑注射液中使用羟丙基环糊精。,2020/9/23,45,我们的几点担心,现有的动物的药理毒理试验及文献资料表明，该辅料安全性基本可以保证，但对不同的药物，其适应证、用法用量、治疗时间和周期不同，就现有的申报资料难以

20、证明在临床治疗过程中的安全性 。,2020/9/23,46,目前已上市同品种，使用乙醇或丙二醇为助溶剂溶解药物 ，在处方中使用大量的羟丙基环糊精为增溶剂，药物通过氢键或分子间作用力与羟丙基环糊精形成包合物，或药物与辅料以分子间弱键结合形成配位化合物（超分子化合物），致使药物的溶解性大为改变。但对某些适应症的药物（如尼莫地平、桂利嗪等脑血管药物）是否因为溶解性能的改变而影响药物穿过血脑屏障，改变药物的体内分布，进而影响治疗效果。,2020/9/23,47,聚乙烯吡咯烷酮（PVP）,广泛用作片剂的辅料，常作为粘合剂，崩解剂、包衣薄膜材料，此外在混悬剂中也常用作助悬剂。PVP依其分子量和粘度有多种规

21、格，如K15（平均分子量10000），K25、K30（平均分子量2500040000），K60（平均分子量160000），K90（平均分子量360000）等。该辅料早已收载于BP，USP和CP。,2020/9/23,48,静脉注射剂的处方中加入PVP以达到增溶、稳定，防止药物结晶析出的目的。并在使用依据中提供了相应的文献（主要是早期作为血浆代用品）和1972年的美国专利（专利号3674859）。,2020/9/23,49,美国FDA于1978年颁布通告，将用于静脉注射剂中使用或含有PVP的产品全部召回。理由是静脉注射剂中的PVP妨碍凝血过程，在输血或配血中影响血型的鉴定，存在不安全的隐患。,2

22、020/9/23,50,SUMMARY: The Food and Drug Administration (FDA) is proposing to amend its regulations to include a list of drug products that may not be used for pharmacy compounding pursuant to the exemptions under section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the act) because they have had

23、 their approval withdrawn or were removed from the market because the drug product or its components have been found to be unsafe or not effective. The list has been compiled under the new statutory requirements of the Food and Drug Administration Modernization Act of 1997 (Modernization Act).Povido

24、ne: All intravenous drug products containing povidone.Povidone, marketed as Polyvinylpyrrolidone in Normal Saline, was found to be unsafe for use as a plasma expander in the emergency treatment of shock because povidone accumulates in the body and may cause storage disease with the formation of gran

25、ulomas. Povidone also interferes with blood coagulation, hemostasis, and blood typing and cross matching. Approval of the NDA for Polyvinylpyrrolidone in Normal Saline was withdrawn on April 19, 1978 (see the Federal Register of April 7, 1978 (43 FR 14743).,2020/9/23,51,我们的建议是：在注射剂中慎用PVP；对已申报品种中使用的，

26、建议修改和调整处方。在处方设计筛选中，应认真、全面的进行文献调研，尽量避免导致安全性问题的出现。,2020/9/23,52,吐温80,非离子型表面活性剂，常在注射剂中作为助溶剂、乳化剂和增溶剂使用。 在聚山梨酯类表面活性剂中，毒性、刺激性、溶血性最小/低。 对难溶于水的药物具有良好的增溶效果。,2020/9/23,53,国内没有注射用级别。 处方中用量较大，用量没有依据。 曾有报道，导致儿童死亡的事件,2020/9/23,54,我们建议： 尽量降低处方用量。 质量标准参考USP27制定相对严格的内控质量标准。 结合适应症、用法用量全面考虑。,2020/9/23,55,EDTA2Na,作用：防止主药与金属离子发生催化反应，提高药物的稳定性，减少溶液变色。 用量的文献依据：在静脉给药输液中依地酸钠钙参考用量为0.01%，静脉注射小针中参考用量为0.01-0.48%。 两个FDA辅料数据库，27个静脉注射小针中依地酸二钠