医学遗传学课件：第一章 遗传学与医学

1、医学遗传学,Medical Genetics,自从生命在地球诞生以来后，不适者消亡，适者生存。生物界任何一个物种都以一定的方式延绵种族，通过什么方式哪？,遗传 Hereditary ： 子代和亲代之间，无论是在形态构造、生理机能的特点上都相似。 变异 Variation ： 亲代和子代之间，子代个体间不会完全相同，总会有所差异。,遗传变异是生物界普遍存在的生命现象，研究这种生命现象的科学遗传学（Genetics）。 遗传学是研究生物的遗传和变异的规律及物质基础（DNA或RNA）的科学。,人类遗传学（Human Genetics）：广泛地探讨人类性状的遗传和变异的规律及物质基础。,正常耳垂显性性

2、状 显性多指、并指 异常 隐性白化病,第一章 遗传学与医学,第一节健康与疾病的遗传基础,健康：受人体遗传结构控制的代谢方式与人体的周围环境保持平衡。 疾病：由于遗传结构的缺陷或周围环境的显著改变而打破的平衡。,人的健康与疾病涉及到“环境与遗传”,由环境因素直接导致的疾病 传染性疾病（如禽流感、SARS） 、外伤等,由遗传因素直接导致的疾病,并指,Down综合征,假肥大性肌营养不良,由环境因素和遗传因素交互作用导致的疾病,连体婴儿,脊柱裂,疾病的产生取决于两大因素综合影响： 环境因素外伤、中毒、感染及营养缺陷导致 遗传因素基因缺陷导致,遗传病定义因遗传因素缺陷导致的疾病称为遗传病,大多数遗传病为

3、先天性疾病，但先天性疾病不一定是遗传病。 大多数遗传病表现出家族聚集性，但家族性疾病不一定是遗传病。,白化病,遗传病的先天性,遗传病的家族性（DMD）,约1.3 %有严重的出生缺陷或先天畸形,遗传病对我国人群的影响,我国大约有1500万新生儿,遗传病对我国人群的影响,70%80%涉及遗传因素：1315万,自然流产约占全部妊娠的15%,我国大约有1500万新生儿,遗传病对我国人群的影响,50%由染色体畸变引起：112万,住院病儿约有1/41/3患与遗传有关的疾病,70%80%涉及遗传因素：1315万,我国大约有1500万新生儿,人群中，约 35患某种单基因病 约 1520患某种多基因病 约 1患

4、染色体病,体细胞遗传病中的恶性肿瘤构成我国不同地区人群死亡原因的第一或第二位。,我国人群中智力低下的发生率约为2.2，其中1/3以上有多基因、单基因或染色体改变的基础。,遗传病对我国人群的影响,未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由56个隐性有害基因。他们没有患病，称为致病基因的携带者(carrier)，可将有害基因传递给后代，形成遗传负荷(genetic load)。,遗传病对我国人群的影响,医学遗传学(medical genetics)：是遗传学与医学相结合的一门边缘学科，研究对象是与人类遗传有关的疾病，即遗传病(genetic disease)。,研究内容：遗传病的发生机理、传递方式、

5、诊断、治疗、预后、再发风险、预防方法，从而控制遗传病在一个家庭中的再发，降低在人群中的危害，改进人类的健康水平。 遗传医学:侧重于遗传病的预防、诊断和治疗的领域。,第二节医学遗传学发展简史,1859年，最早报道的先天性代谢病-尿黑酸尿病。 1866年, 孟德尔建立了遗传学大厦的基础 ； 1909年，摩尔根证明基因在染色体上呈直线排列； 1930年到1952年间，科学家证明遗传物质是DNA ； 1953年沃森和克立克提出了DNA的双螺旋结构模型； 六十年代，科学家们破译了基因的遗传密码； 七十年代，基因克隆技术和DNA测序方法建立； 八十年代，PCR技术建立，DNA自动测序仪发明； 九十年代，全

6、世界开展了人类基因组计划（Human genome project, HGP），进展顺利。 2003年，人类基因组计划完成，进入后基因组时代。,1865, Mendel G,1953, Watson JD & Crick FHC DNA double helix structure,The Nobel Prize in Chemistry 1993,Mullis F,for his invention of the polymerase chain reaction (PCR) method,人类基因组计划,The Human Genome Project (HGP) Completed in

7、 April 2003 1986年由美国生物学家杜伯克首次提出 1990年10月美国投资30亿美元启动计划 预计15年完成 国际化研究项目 美国、日本、英国、加拿大、瑞典 1999年7月我国注册承担人类基因组1%测序任务,1990年启动的人类基因组计划经过包括中国在内的多国科学家的10年努力，于2001年“大功告成”。2001年2月15日出版的英国nature杂志和2001年2月16日出版的美国science杂志，分别正式公布了人类基因组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数据，人类基因组草图诞生了。,2001年2月人类基因组图谱及初步分析结果首次公布,（1）2001年人类基因组草图的结果在

8、Science和 Nature上发表；,人类基因组计划的主要目标：,制图（mapping） 遗传图：又称连锁图,以遗传多态性的遗传标记为位标,以遗传学距离为图距制作的基因图. 遗传标记(RFLP,STR,SNP) 物理图：以已知核苷酸的一个DNA片段为标记,以序列长度kb/Mb为距离的基因组图 . 测序 （sequencing）:自动测序仪,最后完成全部碱基连接的测序图.,人类基因组绘制模式图：图示为一条染色体，染色体上有许多遗传图谱和物理图谱，HGP的最终目标是完成所有染色体的全部序列和全部基因图的绘制。,草图分析报告：,一是 人类基因数量少得惊人。一些研究人员先前预测人类约有10万个基因，

9、但此时的研究结果却大出所料，人类基因总数在 26383万到39114万个之间，约3万个左右。 只比果蝇多大约13万个基因。 二是 人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”。,三是 353的基因组包含重复的序列，这意味着所有这些重复序列，即原来被认为的“垃圾”应该被重新认识。 四是 地球上人与人之间9999的基因密码是相同的，人与人之间的变异仅为万分之一。,2001年2月，IHGSC宣布，人类基因组草图已经完成。草图显然存在很多重要的不足，例如，仅测出了约90的常染色质基因组序列，而且序列之间存在147821个未检测出的空缺等等。 是什么原因导致了2001年的草图遗漏了15万个“细节”呢？很多科学

10、家都把“矛头”指向了测序技术，通常用于大片段脱氧核糖核酸（DNA）测序的“鸟枪法”存在缺陷，正是由于这种测序技术所带来的遗憾，使得2001年人类基因草图略显潦草。,IHGSC立即启动了一项十分艰难、但非常必要的“纠错补漏”程序,用了3年的时间将草图一点点地丰满起来，那些令人头疼的缝隙也从原来的15万个减少到现在的341个。 在20012003年之间，IHGSC的不懈努力终于将此草图转化为今天这张既高度精确又相当完整的人类基因组图。 此外，在这段时间内，还陆续发表了关于第5、6、7、9、10、13、14、19、20、21、22号染色体和染色体的详细评注和分析，其余12条染色体的资料不久也将发表。

11、,国际人类基因组测序协作组（IHGSC）最近公布的最新分析结果。 由美国国立人类基因组研究所（NHGR1）和能源部（DOE）领导的IHGSC宣布，人类基因组测序工作已圆满完成，其发表在2004年10月21日ature（2004， 431：931）上,报告对2001年2月发表的初步分析报告进行了补充。人类基因组计划（HGP）自1990年启动至2003年结束，历时共13年。,最新分析报告: 基因组序列共包含285亿个核苷酸，它近乎完整，涵盖了99以上的常染色质基因组序列；准确率为99999，误差小于1/10万分之一的精确版人类基因组图谱，也就是说误差率只有1个bp10万个bp，比最初制订的目标精确

12、了10倍。而且还进一步纠正了蛋白编码基因的数量，仅为2万25万个，而非原先估计的3万35万个。,被用作模式生物的低等动物秀丽隐杆线虫（Celegans）只有1长，生命周期也只有短短数天，但其基因组却含有195万个左右的基因。 同样被用作模式生物的低等植物拟南芥也有27万个左右的基因。 而在进化上比这些低等动植物都优越得多的人类，其基因组竟然仅有2万25万个蛋白编码基因。,Collins说：“仅仅在10年以前，大多数科学家还认为，人类基因组大约含有10万个蛋白编码基因。3年前，当我们对人类基因组序列草图进行分析时，我们估计人类约有3万35万个蛋白编码基因，这在当时已经使很多人感到震惊。而刚刚结束

13、的分析结果发现人类基因组只含有2万25万个蛋白编码基因。这使我们对人类基因组的真实情况有了更准确的了解。,人类基因组图为我们带来了美好前景,（一）许多基本的生命现象迎刃而解 近年来，生命科学的各个单项领域都取得了很大的进展，都有足够的理由在世界范围内提出一个“计划”，如“遗传工程计划”、“肿瘤计划”、“脑计划”、“蛋白质计划”、“信号传导计划”等，但所有这些计划的最关键因素都离不开基因的作用，而基因组图完成后，生命科学中的其它领域的研究都变得简单得多。,（二）人类健康得到显著改善，寿命大大延长,人类基因组计划的成功将引致21世纪医学革命，使医学成为“治本”医学、预测性医学，以及能真正实现以预防

14、为主的医学：基因是控制生物遗传性状的基本单位。人类基因组包含着决定一个人生、老、病、死以及精神、行为等活动的全部遗传信息。 近年来的研究显示，除了早已认识到的遗传性疾病外，肿瘤、肥胖、高血压、冠心病、糖尿病、痴呆、精神分裂症、暴力倾向、酒瘾等疾病或行为也都与基因有关。千病万病都是基因病。 不论防病治病还是延缓衰老，都可以在基因这个层次上研究解决问题。科学家们估计，在人类基因组图完成后，人类的预期寿命是1200岁。,在过去几十年中，遗传医学的发展对医学的进步是显而易见的。因为有了医学遗传，大家才逐渐重视遗传学对医学的关系，关注遗传对健康的影响。 虽然近二十年来医学遗传学发展很快，但其影响力还不足

15、以改变主流医学。医学遗传学只能使医学进步，而基因组医学将可能成为改变主流医学的革命。 功能基因组的研究，主要包括蛋白质组、转录组、代谢组、癌基因组、疾病基因组、药物基因组、环境基因组和行为基因组等。,如: 蛋白质组计划，中国也参与了。选择八万个蛋白质中有代表性的30005000个蛋白质，用计算机模拟它们的折叠，把三维结构搞清楚。 转录组的研究也进展较快，已确认的转录子有一万多个，有望在几年之内可以了解所有的真基因。,癌症研究 有很大进展，直肠癌在美国有90治愈率，即五年生存率，而这个数字在十年前是60。现在美国多数癌症平均5年生存率为50，癌症不再是一个不治之症。 英国开始建立癌基因组。 癌基

16、因组的两个目标：,1）将所有与癌症有关的染色体不规则断裂都搜集起来，用计算机分析找出规律来。现代生物医学研究一定要通过计算机从整体上来研究，而不是传统地针对单个基因单个蛋白。 2）通过流行病学研究将与癌症相关的所有SNP和基因型找出来。在癌基因组的基础上，科学家预期癌症的问题可能在十至十五年间基本解决。,医学遗传学分支学科： 1、细胞遗传学(Cytogenetics)染色体 2、生化遗传学(Biochemical genetics)蛋白质（酶） 的缺陷 3、分子遗传学(Molecular genetics)基因结构与功能 4、药物遗传学(Pharmacogenetics)药物代谢个体差异 5、

17、免疫遗传学(Immunogenetics)免疫系统的遗传控制 6、肿瘤遗传学(Cancer genetics)肿瘤发生的遗传基础 7、发育遗传学(Developmental genetics)发育的遗传控制 8、遗传毒理学(Genetic toxicology)诱变因素对遗传物质的损伤 9、群体遗传学(Population genetics)群体遗传结构与变化,第三节遗传病的分类,1、单基因病,如果一种遗传病的发病仅仅涉及一对基因，其导致的疾病称为单基因病(single gene disorder)，这个基因称为主基因(major gene) 。,镰状细胞贫血,单基因病,常染色体显性(AD)遗

18、传,常染色体隐性(AR)遗传,X连锁显性(XD)遗传,X连锁隐性(XR)遗传,Y连锁遗传,线粒体遗传,2、多因子病（多基因病）,一些常见的疾病或畸形，有复杂的病因，既涉及遗传基础，又需要环境因素的作用才发病，称为多因子病(multifactorial disease，MF) 。,3、染色体病,染色体数目或结构的改变往往涉及许多基因，常表现为复杂的综合征(syndrome)。,由于染色体数目或结构的改变而导致的疾病称为染色体病(chromosome disease)。,4、体细胞遗传病,肿瘤和一些先天畸形。,人的体细胞中遗传物质改变而导致的疾病，称为体细胞遗传病(somatic cell gen

19、etic diseases)。,在50年内，人类许多疾病发生、发展的分子机理将会阐明，并能够在疾病症状出现前或早期在基因水平上得以诊断和治疗； 在50年内，与许多复杂性疾病发生、发展相关的基因变异及其环境的诱导作用将会阐明，并能够通过改变生活习惯和改进环境条件来降低患病风险，使得对这些疾病的预防成为可能。 到2050年，一个较全面、完整的以基因组为基础的医疗实践和卫生保健体系将有可能在各个国家成为标准和规范应用。,生物诊断试剂 DNA诊断 基因诊断 基因诊断用分子生物学的技术对引起疾病的原因-遗传基因,致病微生物和寄生虫,以及某些恶性肿瘤在基因水平上进行病原学和细胞遗传基因的检测和分析. DN

20、A/RNA产前诊断、携带者测试、症候前诊断、遗传病易感性等,遗传病的治疗: 1.以预防为主 2.基因根治,你去应征一份高薪的好工作，且在面试的过程，你表现得很好。 过几天，你去理发，理发师用力梳理你的头发。当你走出理发店后，有一个人进来，给这位理发师一些钞票，然后用一个袋子装入你掉在地上的头发。 再过几天，你接到通知，不被录用。 因为在你的头发细胞中侦测出有基因上的缺陷。,情景一,情景二,你有一个美丽善良的妻子。 你还有一个高薪而稳定的好工作，事业蒸蒸日上，生活幸福美满。 就缺一个孩子，等了好多年，妻子终于怀上了小宝宝，你好开心。 在一次产前检查中，医生却告诉你最好不要生下这个小孩。 因为基因检测的结果发现小宝宝基因有缺陷。,年纪大了，老张觉得身体不如以前了。 昨天听到了一个消息，几十年的老友得了肝癌，因为发现得太迟，已经到了晚期，最多还能活三个月。 老张的儿子觉得老张精神不大好，赶紧带他去医院做全面检查，基因检测结果发现，老张的肝细胞也发生了癌变，立刻住院治疗。 治疗的效果相当好，没过多久就可以出院了。 医生说，还好发现得及时，要不然也很麻烦。 这时传来了老友去世的消息，老张不禁慨叹人生事变化无常，令人唏嘘。,情景三,羊膜穿刺是在