(美卡素)心血管保护的最新临床证据.ppt

1、高血压与高危患者的心血管保护ONTARGET, TRANSCEND 及 PRoFESS 心血管保护的最新临床证据,内 容,ONTARGET 替米沙坦与雷米普利疗效是否相当 ? 联合用药是否优于雷米普利单一用药? TRANSCEND 不能耐受ACEI的患者服用替米沙坦优于安慰剂? PRoFESS 卒中早期的患者服用替米沙坦是否能预防再卒中?,背 景,HOPE研究结论性地证实：ACEI雷米普利能够显著地降低无左心室功能异常及心力衰竭的高危心血管病患者的心血管相关死亡，降低心肌梗塞、脑卒中、房颤等一系列其他临床事件发生的风险 15%到25%的患者对ACEI耐受性不良 ARB阻断所有血管紧张素受体并且

2、耐受性好 从理论上推测，ACEI与ARB联用具有更强的阻断RAS的效力，应可使患者获得更大的临床益处 然而对这些问题的答案尚不清楚,ONTARGET试验计划,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261,Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months

3、ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients.,研究设计,*,*计划例数。实际=25,620, 计划例数。实际=5,926,筛查,随机化（n=23,400）*,随机化（n=6,000）,第6周随访,第6周随访,每6月随访一次，共5.5年,每6月随访一次，共5.5年,雷米普利10 mg日+安慰剂,安慰剂,替米沙坦80 mg日+安慰剂,替米沙坦80 mg日,替米沙坦80 mg日+雷米普利10 mg日,ONTARGET研究的终点,一级终点： 心血管死亡、心肌梗死、卒中及因

4、心力衰竭住院 与HOPE研究基本一致 二级终点： 再次血运重建术、因心绞痛住院、新发或恶化心绞痛、新诊断糖尿病、心力衰竭、新发房颤、肾功能受损及透析,ONTARGET研究结束时非劣性比较的可能结果,替米沙坦更好,雷米普利更好,(1)- 95%CI点估计证实T“非劣于”R (2)-95% CI点估计不能证实R“非劣于”R (3)- 95%CI点估计证实T“劣于”R,RR：相对危险比; 95%CI=95%可信度区间,非劣性研究的必要因素,患者人数与参考研究相似； 与参考研究的用药方案相似； 参考研究的结果已知有效； 依从性高； 统计效能高、足以排除临床上的重要差异,ONTARGET研究 :入选标准

5、,年龄 55岁 有发生CVD终点的高危性，既往有: 冠心病 外周动脉疾病 脑卒中、短暂性脑缺血发作 糖尿病 伴靶器官疾病 主要排除标准: 心衰、未控制的高血压、肌酐265 mol/L, 高钾血症、肝功能不全等,随机化时病史 (%),随访时伴随用药,99.8%随访至发生主要终点或至研究结束,替米沙坦 vs. 雷米普利,推测: “日服替米沙坦80mg与日服雷米普利 10mg同样有效 (即 “非劣于”)”,坐位血压相对于导入期的变化,永久停服研究用药的原因,发生主要终点的时间,1412 (16.5%) vs1423 (16.7%)1.01 (0.94-1.09),ONTARGET 无n-inferi

6、ority comparison,1412 (16.5%) vs1423 (16.7%)1.01 (0.94-1.09),1210 (14.1%) vs 1190 (13.9%) 0.99 (0.91-1.07),Results on each component of the primary outcome and all-cause mortality,11.8% vs. 11.6%; 0.98 (0.901.07),7.0% vs.7.0%; 1.00 (0.89-1.12),4.8% vs. 5.2%; 1.07 (0.94-1.22),4.7% vs. 4.3%; 0.91 (0.7

7、9-1.05),4.1% vs. 4.6%; 1.12 (0.97-1.29),次要终点及其他终点,雷米普利 VS 替米沙坦联合雷米普利,推测: “日服替米沙坦 80 mg + 雷米普利10mg 比单纯日服雷米普利10 mg 效果更好”,血压变化,发生主要终点的时间,16.5% vs.16.3%; 0.99 (0.92-1.07),ONTARGET Efficacy Comparison,Total mortality: 12.5% vs. 11.8% RR = 1.07 (0.98 -1.16),16.5% vs.16.3%; 0.99 (0.92-1.07),7.3% vs. 7.0%;

8、1.04 (0.93-1.17),5.2% vs. 4.8%; 1.08 (0.94-1.23),4.4% vs. 4.7%; 0.93 (0.81-1.07),3.9% vs. 4.1%; 0.95 (0.82-1.10),永久停服研究用药的原因,RAS阻断剂降压以外作用：肾保护,阻断RAAS系统的主要目的是延缓CKD的进程 ACEI/ ARB对肾功能的保护比其它降压药物更好 两类药物都能减少蛋白尿，小型临床研究表明两药联合更好 两类药物联合应能更好地保护或改善肾功能,Systematic review: ACEI/ARB抗蛋白尿作用,ARBs and ACE inhibitors were

9、 similarly effective at lowering proteinuria a combination of ARBs and ACE inhibitors was more effective than either agent alone we know far too little about their long-term safety, especially with combination therapy of ACE inhibitors plus ARBs in stage 3 or 4 chronic kidney disease.,Matchar DB, et

10、 al. Ann Intern Med 2008; 148:16-29 Kunz R, et al. Ann Intern Med 2008; 148:30-48,(A) primary renal outcome (dialysis, doubling of serum creatinine, and death), Vol 372 August 16, 2008,(B) secondary renal outcome (dialysis and doubling of serum creatinine), Vol 372 August 16, 2008,ONTARGET:联合用药对eGFR

11、的影响, Vol 372 August 16, 2008,282 (172),412 (174),611 (179),B) Comparison of ramipril and telmisartan plus ramipril. The interaction term tests whether there is an interaction of the subgroup with the two treatment modalities.,ONTARGET肾功能分支研究,没有亚组从两药联合治疗中明显获益，即使是糖尿病肾病或低基线值的肾功能。 没有证据支持对低蛋白排泄率的心血管病高危（包

12、括糖尿病和冠心病等危症）双重阻断RAAS “ONTARGET may not conclusively answer questions about combination therapy for renal function” （Lancet附加的Pantelis A. Sarafidis的评论） 仍需要对有进展蛋白尿的CKD以及非糖尿病CKD患者进行ACEI联合ARB的研究,ONTARGT研究的初步结论,替米沙坦改善CV事件的临床获益，不弱于雷米普利 主要复合终点(p=0.0045) HOPE 主要终点 (p=0.001) 雷米普利的大多数益处(94%)是保留性的 替米沙坦的耐受性稍优于雷

13、米普利 联合治疗与单用雷米普利比较，不能减少主要终点事件，并且有较多的不良事件发生,N Engl J Med 2008;358:1547-1559 N Engl J Med 2008;358:1547-1559,ONTARGET研究的临床意义,ONTARGET研究被新英格兰医学杂志称为“非劣效临床研究的典范”。ARB不亚于ACEI的理论假设在该研究中得到证实。替米沙坦疗效与雷米普利相当,而耐受性、依从性更高 为临床医生和高危心血管患者提供了更广阔的用药空间。它可以替代雷米普利,用于包括ACEI耐受和对ACEI不良反应不耐受的广泛心血管高危患者,TRANSCEND研究,旨在观察在目前已知最佳的标

14、准治疗方案基础上，对ACEI不耐受的患者应用美卡素能否使CV高危患者临床长期获益 6666例有高危CV病不能使用ACEI的患者，进入替米沙坦治疗组2954例，进入安慰剂组2972例，随诊治疗5年 观察心脑血管事件的一级终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中以及心衰住院）和二级终点（心血管死亡、心肌梗死或脑卒中）,29届ESC，德国慕尼黑,TRANSCEND 坐位收缩压从导入期始随时间的变化(mm Hg),TRANSCEND 随访时伴随用药(%),*P0.0001, 与 替米沙坦相比,发生主要终点的时间 (CVD 死亡、心梗、卒中、或HF住院),P值 = 0.2158,随访(年),累积发生率,0.0,

15、0.05,0.10,0.15,0.20,0,1,2,3,4,5,高危患者人数,T,安慰剂,2954,2807,2699,2577,2278,1091,2972,2839,2713,2575,2253,1069,替米沙坦,安慰剂,466 (15.8%) vs. 505 (17.0%),HR: 0.92 (0.81 1.05),发生次要终点的时间,HR: 0.87 (0.76 1.00) p值 = 0.0475,随访(年),累积发生率,0.0,0.05,0.10,0.15,0.20,0,1,2,3,4,5,替米沙坦,安慰剂,高危患者人数,T,安慰剂,2954,2839,2745,2634,2344

16、,1127,2972,2866,2745,2626,2306,1103,TRANSCEND,次要终点降低了13%,TRANSCEND 主要和关键次要终点,主要终点亚组分析,0.4,0.7,1.0,1.3,1.6,HR(95% CI),替米沙坦更好,安慰剂 更好,主要复合终点,CVD危险,无CVD危险,收缩压 = 133,133 SBP = 149,SBP 149,糖尿病s,无糖尿病s,HOPE 评分 = 3.624,3.624= HOPE 评分 = 4.034,HOPE 评分 4.034,年龄 65,65 = 年龄 75,年龄= 75,男性,女性,他汀,无他汀,患者人数,5926,5418,5

17、05,1955,1996,1969,2118,3805,1978,1934,2014,2375,2576,975,3379,2547,3272,2654,发生率(%),安慰剂组,17.0,17.2,14.1,16.2,15.8,18.8,19.9,15.3,9.3,16.1,25.4,13.5,16.9,25.7,18.9,14.4,16.2,17.9,交互作用P值,0.6102,0.7956,0.3109,0.4615,0.8945,0.0842,0.2867,TRANSCEND,Transcend次要终点和HOPE主要终点：一致性,结论,“对于不能耐受ACEI的患者，ARB替米沙坦的耐受性

18、较安慰剂更好。但是替米沙坦在降低主要终点事件心血管死亡、心肌梗死、卒中，包括因心衰住院，与安慰剂组无显著差别。替米沙坦降低了心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终点。”, published online-August 31st,2008,ONTARGET、TRANSCENT与HOPE研究辅助用药的基线水平对照,替米沙坦取得的临床益处，能够推及到 其它的ARB吗？,ARB化学结构比较,坎地沙坦(活性成分),氯沙坦 (活性成分),缬沙坦,厄贝沙坦,奥美沙坦 (活性成分),替米沙坦,替米沙坦是由两个苯并咪唑环组成的大芳香替代物,亲脂性更强（其亲脂性是氯沙坦的5个数量级） 独特的化学结构保证了美卡素的高

19、度受体亲合力及优越的药代动力学特性。,与AT1 受体结合能力,Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2005;25:4146,美卡素是受体解离半衰期最长的ARB, 活性代谢物EXP3174,血浆半衰期,Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645 Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13S16,美卡素是血浆半衰期最长的ARB,美卡素激活 PPAR,Benson et al. Hypertension 2004;43:9931002,美卡素是唯一在治疗剂量下可选择性激活

20、PPAR的ARB,美卡素,厄贝沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,奥美沙坦,依普罗沙坦,EXP 3174(氯沙坦),采用细胞转染方法检验PPAR 激活作用,肾脏排泄,美卡素是通过肾脏排泄最少的ARBs*,*美卡素经肝脏代谢，应谨慎用于轻中度肝损的患者,Song, White. Formulary 2001;36:487499,替米沙坦取得的临床益处，能够推及到 其它的ARB吗？ May be, may not 建议使用有循证医学证据的ARB!,再发卒中：严重的公共健康问题,卒中患者的总数达50 000 000 每年大约5 000 000患者因卒中死亡 脑血管病在全球范围内是第二位的主要死因 5位存活者中即

21、有1位在5年内再发卒中 需要确立安全有效的方法来预防再发卒中 ARB能减少高血压合并左室肥厚患者的卒中，但对脑卒中二级预防的效应尚无资料,Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes The PRoFESS Trial,ARB卒中二级预防研究,ARB是否具有的卒中二级预防作用？,2008年5月2日在法国尼斯公布了最后的结果,PRoFESS Trial: Inclusion Criteria,Age 55 years and ischemic stroke within 90 days prior to study entr

22、y Age 50-54 years and/or 90-120 days with stroke and at least 2 of the following risk factors: Vascular disease (stroke, MI, or peripheral artery disease) prior to qualifying stroke Hypertension (SBP 140 or DBP 90 mm Hg) Diabetes mellitus Obesity (BMI 30) Smoker at time of qualifying stroke End-orga

23、n damage (retinopathy, left-ventricular hypertrophy, or microalbuminuria) Neurologically and clinically stable,Cerebrovascular Dis. 2007; 23/ESC 2008,Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute Slides,Exclusion Haemorrhagic stroke,氯吡格雷 + 安慰剂 (5,000 pts),双嘧达莫 + 阿司匹林 + 安慰剂 (5,000 pts),安慰剂,氯

24、吡格雷 + ARB (5,000 pts),双嘧达莫 + 阿司匹林 + ARB (5,000 pts),ARB（替米沙坦） (80 mg),氯吡格雷l* (75 mg),双嘧达莫 + 阿司匹林 (400 mg/50 mg),*初始治疗比较：阿司匹林+氯吡格雷,试验设计,2x2 析因，共纳入 20,333 卒中患者,Diener HC, et al. Cerebrovascular Dis. 2007; 23: 368380.,695家单位，随访期限4年,卒中二级预防有效性试验(PRoFESS),主要终点：卒中的复发时间 次要终点包括: (1)血管事件(卒中、心肌梗死、血管性死亡); (2)血管

25、事件或充血性心衰; (3)新发糖尿病,ARB减少卒中再发，与安慰剂无差异,Diener HC, Sacco R, Yusuf S. Cerebrovascular Dis. 2007; 23: 368380.,卒中再发率（%）,随访时间（年）,安慰剂组,ARB组,HR=0.93(0.85-1.01),p=0.079,卒中二级预防有效性试验(PRoFESS),次要终点中的总血管事件两组也无显著性差异, HR=0.94(0.87-1.01),p=0.127 病程超过6个月的亚组中,显示替米沙坦明显优于安慰剂, HR=0.88(0.78-0.99),p=0.042。 新发糖尿病两组也无显著性差异,

26、HR=0.82(0.65-1.04),p=0.101,PRoFESS 三项分析均呈中性结果研究者如何解释?,卒中后早期应用替米沙坦的益处有限 ，其获益可能随时间推移而显现 替米沙坦组患者在卒中后仅使血压降低5.4/4 mm Hg(Progress为9/4mmHg)，而且治疗时间相对较短(仅2.5年, Progress为3.1年），因此该分析可能在治疗强度及时间上都有所欠缺,替米沙坦 荟萃分析 (CV 死亡, 心梗, 卒中, CHF住院),0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,OR (95% CI),替米沙坦更好,安慰剂更好,PROFESS,TRANSCEND,OVERALL,OVER

27、ALL 6月,OVERALL 6月,事件发生数/随机人数,替米沙坦,1367/10146 (13.5%),466/2954 (15.7%),1833/13100 (14.0%),546/13100 (4.2%),1287/12484 (10.3%),安慰剂,1463/10186 (14.4%),505/2972 (17.0%),1968/13158 (14.9%),492/13158 (3.7%),1476/12575 (11.7%),p-值,0.067,0.205,0.026,0.075,0.001,替米沙坦荟萃分析 (CV 死亡, 心梗, 卒中),0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1

28、.2,OR (95% CI),替米沙坦 更好,安慰剂 更好,PROFESS,TRANSCEND,OVERALL,OVERALL = 6月,OVERALL 6月,替米沙坦,1289/10146 (12.7%),385/2954 (13.0%),1674/13100 (12.8%),502/13100 (3.8%),1172/12526 (9.3%),安慰剂,1377/10186 (13.5%),441/2972 (14.8%),1818/13158 (13.8%),450/13158 (3.4%),1368/12616 (10.8%),p-值,0.086,0.045,0.013,0.074,0.

29、001,事件发生数/随机人数,TRANSCEND 与PROFESS 荟萃分析,显著降低CV 死亡、心梗或卒中复合终点的相对危险9% (p=0.013), 随机后的最初6个月内几乎无效，但6个月后相对危险降低15% (两个时间段呈显著的异质性)； 令人吃惊的是替米沙坦对于心衰事件效果中性, (OR= 1.00，95% CI=0.851.17) 心梗和卒中发生率更低,总结论,替米沙坦 “非劣于”雷米普利，并且更易耐受； 替米沙坦与雷米普利全剂量联合用药无益且甚至有害，不推荐全剂量联合用药； 卒中早期服用替米沙坦无益，但长期使用可能有效，且尚需前瞻性研究证实,与,Thank You,0.7,1.0,

30、1.3,替米沙坦组相对危险比,(95% 可信度区间),替米沙坦 更好,雷米普利更好,主要复合终点,CVD病史,无CVD病史,收缩压 134,134 - 150, 150,糖尿病,无糖尿病,HOPE 风险评分 3.416,3.416 - 3.788, 3.788,年龄 65,65 - 75, 75,男性,女性,患者人数,17118,15627,1486,5704,6042,5352,6390,10723,5709,5664,5745,7319,7310,2489,12537,4581,雷米普利组 主要终点发生率,16.4,16.7,13.1,16.2,14.9,18.3,20.6,14.0,10

31、.4,15.0,23.8,13.0,17.2,24.1,16.7,15.7,预期亚组分析,0.7,1.0,1.3,替米沙坦组相对危险比,(95% 可信度区间),替米沙坦更好,雷米普利更好,主要复合终点,他汀,无他汀,钙拮抗剂,无钙拮抗剂, 受体阻滞剂,无受体阻滞剂,利尿剂,无利尿剂,阻断剂,无阻断剂,地尔硫卓/维拉帕米,无地尔硫卓/维拉帕米,降压药,无降压药,患者人数,17118,10528,6590,4039,13079,9707,7411,4813,12305,726,16392,1651,15467,15559,1559,雷米普利组 主要终点发生率,16.4,15.3,18.1,18.8,15.7,15.8,17.2,22.9,13.8,23.4,16.1,17.4,16.3,16.4,16.2,推测亚组分析,研究用药随访依从性,2年时全剂量 81.7 75.3 2,肾脏终点及构成 联合用药与单用雷米普利,Lancet 2008;372:547,次要终点及其他终点,0.7,1.0,1.3,雷米普利& 替米沙坦 组的相对危险比,(95% 可信度区间),雷米普利& 替米沙坦,更好,雷