甲亢药物治疗PPT

1、甲亢药物治疗 甲亢药物治疗的临床评价,主要内容,2,因甲状腺腺体功能亢进，产生甲状腺激素过多而引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征，称甲状腺功能亢进症，简称甲亢。,甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism),3,滕卫平. 甲状腺功能亢进症. 见: 葛均波, 徐永健, 主编. 内科学(第8版). 北京: 人民卫生出版社.2013;685-692.,中美两国甲亢患病率调研结果,1. Hollowell JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(2): 489-99. 2.Shan Z, et al. Th

2、yroid. 2016; 26(8): 1125-30.,(n=17,353),(n=15,008),甲亢患病率：约1.3%,甲亢患病率：1.61%,第3次美国健康及营养状况调查（NHANES）1，在全美人群中抽样调查17353名居民，年龄12岁 2011-2012年中国10城市流调2，在我国中部和东部10个城市共抽样调查15,008名居民，年龄15岁,4,其他原因包括：毒性多结节性甲状腺肿(TMNG)、毒性腺瘤(TA) 甲状腺炎、碘甲亢、垂体性甲亢等1,Graves病是甲亢的主要病因,1. Brent GA. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2594-60

3、5.; 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421.,5,甲亢病因以Graves病(GD)最常见1,GD是TRAb刺激TSH受体而引起甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态2,甲亢病因1,TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素,Graves病对身体多器官多系统造成危害,Brent GA. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2594-605.,6,T3=三碘甲腺原氨酸; T4=甲状腺素; LDL=低密度脂蛋白,来自真实世界的研究显示：甲亢多维度影响患者生存及生活质量,1. Brandt F,

4、et al. Eur J Endocrinol.2015 Nov;173(5):595-602.; 2. Brandt F, et al. Eur J Endocrinol. 2014 Dec 27;170(2):341-8.; 3. Brandt F, et al. PLoS One. 2013 Jun 20;8(6):e66711.; 4. Brandt F, et al. Thyroid. 2013 Apr;23(4):408-13.;,7,对丹麦国家登记数据库中1995至2011年间纳入的232,447例至少测量TSH一次的个体，随访7.3年(中位时间)，甲亢接受治疗与未经治疗患者死亡

5、率的相关性。,应积极完善甲亢的治疗,2016 ETA 大会报告 Mads Lillevang-Johansen. Excess Mortality In Hyperthyroidism Is Driven By Lack Of Treatment. Evidence from a population-based, large-scale, lone-term follow-up, danish registry-study.,8,甲亢是一组以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征，我国的患病率为1.61% 甲亢的主要病因是Graves病，属甲状腺激素过度产生的一种自

6、身免疫紊乱状态 Graves病对身体多器官多系统造成危害 应积极完善甲亢的治疗，甲亢治疗后与甲功正常者死亡风险无显著差异,小结,9,主要内容,10,一旦确诊，有三种治疗方法的选择：,2016ATA指南推荐Graves甲亢确诊即需要开始治疗,Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.,11,抗甲状腺药物 (ATDs),手术治疗 (甲状腺切除术),131I 治疗 (放射碘),甲亢三种治疗方法的利弊,Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.,12,ATD=抗甲状腺药物,Grave

7、s病本质上是一种自身免疫性疾病，药物、131I、手术都不是病因性治疗1,ATD已有七十年的使用经验，依然是治疗Graves病的主要手段,13,药物治疗疗效较确切，副作用较明了，且不会破坏甲状腺组织 而131I治疗后甲减并发症的出现难以避免，手术治疗可能导致永久性甲减发生2,3,2,1,作用机制明确：抑制甲状腺合成甲状腺激素 Graves病的特征是TSH与TSAb结合导致甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成、分泌过多，其临床表现主要是循环中甲状腺激素过多引起1,1. 滕卫平. 甲状腺功能亢进症. 见: 葛均波, 徐永健, 主编. 内科学(第8版). 北京: 人民卫生出版社, 2013, 686. 2.

8、 2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症. 中华内科杂志. 2007; 46(10): 876-82.,ATD=抗甲状腺药物；TSH=促甲状腺素; TSAb=甲状腺刺激抗体,全球范围内ATD治疗是主要选择趋势,1.Burch HB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4549-58.; 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421.,TES=内分泌协会；ATA=美国甲状腺协会；AACE=美国临床内分泌医师协会； ATD=抗甲状腺药物；RAI=放射性碘,14,来自TES/A

9、TA/AACE在2011年发起的调研：3个协会共计730名会员参与Graves病临床治疗方式的在线问卷调查，参与者来自北美、欧洲、拉丁美洲、亚太和中东等5个地区1,缓解可能性高的患者(特别是女性，轻度甲亢，甲状腺轻度肿大，TRAb阴性或低滴度的患者) 妊娠 年老体弱者 合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者 预期生命有限或不能遵循放射安全守则者 接受过手术或有颈部照射史的患者 无法由高手术量甲状腺外科医生进行手术者 中到重度活动性Graves眶病者,适用于ATD治疗的患者特点,Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421,15,ATD=抗甲

10、状腺药物； TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素,ATD常用药物及作用机制,Okosieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(15):2005-17.,16,主要内容,17,来自美国1991年到2008年的国家监测数据分析显示，选择ATD治疗Graves病的处方量不断增加1 PTU鉴于其与罕见但可能致命的肝坏死风险，现在被归入二线治疗药物的位置2,MMI超过PTU成为美国最常用ATD,1. Emiliano AB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2227-33. 2. Ok

11、osieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(15):2005-17.,18,MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶; ATD=抗甲状腺药物,2016ATA指南推荐,Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.,19,ATD=抗甲状腺药物; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,2016ATA指南中ATD的治疗目标,Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.,20,ATD=抗甲状腺药物; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙

12、硫氧嘧啶,使甲功恢复正常的时间：MMI显著少于PTU,Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65(4):719-23.,21,回顾性研究比较Graves病患者MMI和PTU的疗效：MMI组66人，10mg每日3次；PTU组17人，100mg每日3次；结果显示，MMI组平均6.7周即可使甲功恢复正常，显著少于PTU组,P0.05,日本一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效。诊断为Graves甲亢的患者分为MMI 30mg/d组(n=135)和PTU 300mg/d组(n=114),使FT4正常化

13、的患者比例：MMI治疗12周显著优于PTU,Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62.,FT4=游离甲状腺素; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,22,治疗新诊重度GD患者：MMI使更多患者FT4达标,Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62.,23,FT4=游离甲状腺素; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,日本一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效。诊断为Graves甲亢的

14、患者分为MMI 30mg/d组(n=135)和PTU 300mg/d组(n=114)。将FT47 ng/dl的患者进行亚组分析,30例新诊Graves病患者，随机接受MMI (n=15, 15mg/d)或PTU (n=15, 150mg/d)，连续12周,降低血清TRAb活性：MMI治疗8周降低TRAb水平显著高于PTU,He CT, et al. Clin Endocrinol (Oxf), 2004; 60(6): 676-681,24,TRAb=TRAb=TSH受体抗体; TRAb活性表示为125 I标记的牛TSH与TSH受体结合的抑制百分比； TSH=促甲状腺素; MMI=甲巯咪唑;

15、PTU=丙硫氧嘧啶,Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987;65(4):719-23.,抑制甲状腺激素合成：MMI显著强于PTU,25,MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,日本研究，纳入97名新诊Graves甲亢患者进行过氯酸盐排泄试验检查，其中6名未服用抗甲状腺药物，其余口服MMI或PTU治疗，比较两药治疗Graves甲亢的疗效 结果提示，MMI的甲状腺过氧化物酶(TPO)活性抑制效果显著强于PTU,PTU因严重肝脏不良反应而被警告,Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab. 2

16、010, 95(7):3260-7.,AERS=美国食品药品监督管理局不良反应报告系统；FDA=美国食品和药物管理局,26,Pubmed上搜索1993年至2015年相关文献（应用ATD药物治疗，ANCA或ANCA相关血管炎）145篇，共找到满足条件患者261例。,PTU引起的ANCA阳性小血管炎更常见,Balavoine AS, et al. Thyroid. 2015;25(12):1273-81.,27,文献复习：75%的ATD相关ANCA阳性小血管炎报道 源于PTU药物治疗,研究发现ATD相关ANCA血管炎危险因素： 应用PTU 儿科人群 长期应用ATD人群 ANCA高滴度人群,ANCA

17、=抗中性粒细胞胞浆抗体; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶; CBM=卡比马唑,国内北大医横断面院研究将216例甲亢患者分为4组：未治疗组，PTU组，MMI组及MMI与PTU治疗组，结果显示PTU与引起ANCA阳性血管炎相关，这种血管炎罕见于MMI,中国人群研究亦显示PTU引起的ANCA阳性血管炎比例更高,Gao Y, et al. Endocr Res. 2004;30(2):205-13.,*，与未治疗组相比差异显著，P 0.05,28,IFF=间接免疫荧光测定; ANCA=抗中性粒细胞胞浆抗体; ANA=抗核抗体; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,总不良反应发生率：PTU显

18、著高于MMI,Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(6):2157-62.,29,来自日本的一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效及副作用 诊断为Graves甲亢的患者，分为MMI 30mg/d组（n=135）和PTU 300mg/d组（n=114） 不良反应包括皮疹、肝损、白细胞减少及其他,P=0.007,不良反应发生率（%）,MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,患者的依从性是决定GD治疗有效的重要影响因素,30,MMI (1次/日),PTU (3次/日),VS,GD=Grave

19、s病; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.,MMI与PTU临床应用大比拼,Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65(4):719-23; Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62; Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95(7):3260-7; Fumarola A, e

20、t al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84.,31,即“原创新药”,研发过程极其复杂 (从开发到上市需经过高通量筛选、理化特性研究、体内外筛选和严格临床试验),原研药久经考验、质量有保障,1.原研药与仿制品质量差异对患者的影响.中华器官移植杂志.2009;30(1):插1页.; 2.谈原研药与仿制药的不同.北方药学.2011;8(8):83-4.,32,以原研药为参比，一般只需进行生物等效性研究，不需做大规模临床和研究试验,(主药成分与原研药一致，但辅料成分、工艺等缺并非总是一致),将72例中国甲亢患者分为治疗组(赛治 +普萘

21、洛尔)和对照组(国产甲巯咪唑+普萘洛尔)，治疗6个月后评价疗效。结果显示赛治组的总有效率为91.7%，明显高于国产甲巯咪唑组的69.4%，两组比较有统计学意义(P0.05),赛治疗效显著优于国产甲巯咪唑,陈莉华,等.中国现代医生. 2013;51(18):66-7,69.,33,将72例中国甲亢患者分为治疗组(赛治+普萘洛尔)和对照组(国产甲巯咪唑+普萘洛尔)，治疗6个月后评价疗效。结果显示两组不良反应发生率差异明显，赛治组明显少于国产甲巯咪唑组(P=0.029),赛治不良反应显著少于国产甲巯咪唑,陈莉华,等.中国现代医生. 2013;51(18):66-7,69.,34,MMI治疗甲亢的规范

22、用药及疗程,1.赛治中国说明书(2016年版).; 2. Okosieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016 Oct;17(15):2005-17.,依疾病严重程度： 2040mg，12次,依病情逐步调整剂量 减量时大约24周减药一次,35,26周,3个月,FT3=游离三碘甲腺原氨酸; FT4=游离甲状腺素; TSH=促甲状腺素; MMI=甲巯咪唑,初始治疗(日剂量) 1,1990至2008年多项多位学者对抗甲药物治疗疗程和复发率关系的研究结果。可见治疗时间小于12个月大大增加复发率，而治疗时间大于18个月复发率无显著降低，因此最佳治疗时间在1

23、2至18个月之间。,ATD的最佳治疗时间为12至18个月,Fumarola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84.,36,甲亢停药指标及病情缓解的判定,停药1年，血清TSH及甲状腺激素正常者为甲亢缓解,TSH=促甲状腺素；TRAb=TSH受体抗体,37,停药指标1,病情缓解的判定2,MMI治疗12-18个月 TRAb阴性 TSH正常,1.Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421. 2. 滕卫平. 甲状腺功能亢进症. 见: 葛均波, 徐永健, 主编. 内科学

24、, 第8版. 北京: 人民卫生出版社, 2013, 690.,甲亢复发的治疗,1. 赛治中国说明书(2016年版). 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016;26(10):1343-421. 3.2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症. 中华内科杂志.2007;46(10):876-882. 4. Fumarola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84.,ATD=抗甲状腺药物；MMI=甲巯咪唑,根据患者意愿及客观情况，可选择：,38,ATD治疗期间的其他重点监测指标及注意事项,

25、出现痒疹、黄疸、大便颜色变浅、尿色加深、关节痛、腹痛或腹胀、食欲减退、恶心或疲乏时，需监测肝功能和肝细胞完整性,出现发热、咽痛立即查白细胞 白细胞4.0109/L但中性粒细胞 1.5109/L时减量不停药，加升白药物 中性粒细胞1.5109/L时需停药,1. Ross DS, et al. Thyroid. 2016;26(10):1343-421. 2.2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症. 中华内科杂志.2007;46(10):876-882. 3.滕卫平. 甲状腺功能亢进症. 见:葛均波, 徐永健, 主编. 内科学(第8版). 北京:人民卫生出版社. 2013;685-92.,ATD治疗前、后均需要监测,肝功能1,白细胞分类计数2,3,39,主要内容,40,分娩后第一天，母亲被诊断为Graves病（甲亢）。询问病史：母亲在过去1年不明原因体重下降28kg，孕期体重下降6kg,新英格兰杂志一篇病例报道母体Graves病会对子代产生严重影响,Bisschop PH, et al. N Engl J Med. 2014;370(13):1237.,41,婴儿被诊断为“新生儿甲亢”： TSH70pmol/L（正常范围1430）; 促甲状腺素结合抑制免疫球