辅助生殖技术中的黄体支持PPT

1、辅助生殖技术中的黄体支持,南京医科大学第一附属医院/ 江苏省人民医院/江苏省妇幼保健院 生殖医学国家重点实验室 临床生殖医学中心 冒韵东,2,血清中的孕酮水平,3,小黄体细胞 （卵泡膜黄体细胞） 孕酮 雄烯二酮 睾酮,大黄体细胞 （颗粒黄体细胞） 孕酮 雌激素,4,自然周期黄体功能不足的原因,卵泡发育不良 黄体功能缺陷 其它各种临床问题 高泌乳素血征 高雄激素状态 消瘦 精神压力 过度运动 发生率约 8.1% Ginsburg, 1992 Rosenberg et al., 1980,5,ART周期的黄体功能不足的原因,在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期短 ART促排卵周期GnRH-a的降

2、调作用严重干扰了黄体期孕酮产生的量和时间 ART周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用 取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞减少 几乎所有经促排、取卵的女性都存在黄体功能不足,6,正常周期中黄体的生成因子和溶黄体因子是一个动态平衡,黄体生成因子 人绒毛膜促性腺激素 （HCG） 促性腺激素（LH） 孕酮 小剂量雌激素,溶黄体因子 前列腺素 催产素 大剂量雌激素,7,Scott et al. 1991,黄体-胎盘的“接力”,2,2,8,在刺激周期黄体期的孕酮水平,Macklon et al, 2006,9,Cochrane: 2011, ART 12:1073.,使用后1小时,阴道或肛门用黄体

3、酮栓剂 25mg，每天2次。 阴道胶冻（8%) 90mg，每天1次。 微粒化孕酮制剂100mg，每天3次。,15,肌注 vs 阴道 黄体酮持续妊娠率的比较,Zarutskie et al. Fertil Steril. 2009;92:163.,Intramuscular vs vaginal P administration: ongoing pregnancy per ET,Test for homogeneity chi-square = 18.8 df = 5 P=0.002 Test for overall P=0.676.,16,阴道vs 肌注黄体酮血清水平的比较,Mitwally

4、 et al. Fertil Steril. 2010.,微粒化P，200-300mg/d 黄体酮油剂，100mg/d,17,肌注和口服黄体酮的药代动力学,肌肉注射孕酮8小时血内浓度达最高峰，可维持24小时 肌肉注射孕酮 10mg 25mg 50mg 血浆浓度 7 ng/mL 28 ng/mL 50 ng/mL 口服微粒化黄体酮后2-3小时血浆浓度最高 微粒化黄体酮 100mg 200mg 300mg 最高血浓度 17.321.9ng/mL 38.137.8ng/mL 60.672.5ng/mL 半衰期 18.3 3.3 小时 16.8 2.3 小时 16.2 2.7 小时,18,对垂体不产生

5、抑制，口服方便 依从性好 每次10mg，每天2-3次， 可于排卵后服用，直至孕3个月左右。 可以和雌激素和/或HCG联用； 但是有数个报道：人工周期中使用地屈孕酮出现相对的子宫内膜发育延迟。 (Pellicer et al, 1989; Li et al, 1994; Fatemi et al, 2007),地屈孕酮（达芙通）,19,口服地屈孕酮 vs 阴道用黄体酮,微粒化黄体酮,地屈孕酮,20,达芙通治疗流产的机理-免疫耐受与免疫排斥,妊娠对于母体而言-异基因型，为半同种异体移植物 移植是否成功-免受母体免疫系统攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥,21,达芙通治疗流产的机理-母/胎界面免疫

6、活性,T辅助细胞（T helper cell，Th）的功能性分化，根据分泌的细胞因子类型不同分为两个亚群 Thl/Th2：作用不同的细胞因子，调节人体的免疫平衡 Th1:参与细胞介导免疫、巨噬细胞活化、 NK细胞激活(TNF-, IFN- , IL-2 , IL-12 ) Th2:介导体液免疫反应(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10, IL-13),22,达芙通治疗流产的机理-成功妊娠的维持,Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，导致流产、复发性流产发生 Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答 正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子，从Thl

7、向Th2方向转化,在复发性流产和IVF多次植入失败的患者中 Th1反应性增加,23,Kwak-Kim et al 2003,正常生育对照组 n=21,复发性自然流产 n=26,试管受精失败但没有反复自然流产的病史 n=14,Th1/Th2细胞因子比率,24,达芙通治疗流产的机理-PIBF是胚胎存活的关键,PIBF（progesterone-induced blocking factor ） 胎儿-母体界面蜕膜细胞、PBMC合成 孕激素与孕激素受体结合激活后产生 早产和先兆流产孕妇血中PIFB的含量低于正常的孕妇，提示PIBF是一种保护性因子,达芙通治疗流产的机理-地屈孕酮诱导PIBF的作用,d

8、ose-dependent,达芙通治疗流产的机理-PIBF作用是胚胎存活的关键,Progesterone,Induced Th1 to Th2 shift,+,P-R,PIBF,IL-4 IL-6 IL-10,Th1/Th2,Immunologic Tolerance,连接内分泌与免疫系统的桥梁,Szekeres-Bartho Szekeres-Bartho 2002 R. Raghupathy 2009,Normal pregnancy,达芙通治疗流产的机理一氧化氮(NO) 在妊娠中的作用,NO 是一种“内皮细胞衍生舒张因子” (EDRF) 作用 舒张母亲-胎盘循环血管 子宫 23(S1):

9、 7781,达芙通治疗绒毛膜下出血预防先兆流产:100名孕妇 均出现阴道出血、超声下诊断为绒毛膜下出血给予口服达芙通40mg/day，93例妊娠成功 流产率7% 阻止出血血管重建作用 血肿部位血管再通 (彩色多普勒超声成像术) 地屈孕酮可使流产率下降 15.9%,达芙通治疗流产的机理-治疗绒毛膜下出血,Dimitrie et al. Subchorionic hemorrhage treatment with dydrogesterone. Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 7781,31,Cochrane: 2011,ART

10、 4(3):191-9,45,Cochrane :2011,ART Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark), BID+P (Crinone 8%;Merck Serono) at 90 mg，QD， from the day of oocyte pickup （E2+P） Group 2： hCG 1,500 IU， IM on the ET day, as well as 3 and 6 days after the transfer along + vaginal P gel，QD.（hCG+P） Group 3 ：only daily vaginal P ge

11、l from the day of oocyte pickup （P） The vaginal P gel was continued in all patients who became pregnant in all three groups until the 12th week of pregnancy.,49,50,51,52,53,IVF黄体支持的开始时间,在取卵前给黄体酮比取卵后给降低妊娠率 黄体支持开始于取卵后6天，比较取卵后3天，降低 24%的妊娠率 黄体支持开始于取卵日还是移植日(D3)，其临床指标无差异 Sohn et al, 1999 Williams et al, 2

12、001 Baruffi et al, 2003,54,IVF黄体支持停止的时间,Stovall等 188个IVF和GIFT周期，在停经4周时测定血清孕酮水平，如大于60ng/ml，则停止使用黄体酮，这些妇女的血清孕酮值会持续高于30ng/ml，而不需要黄体支持。其活产率高于持续黄体支持组。 Stelling等评估了1322个HCG阳性的IVF和GIFT周期，其中1056个周期在HCG阳性后持续使用黄体酮，另外266个周期在HCG测定阳性后停止使用，两者在生化妊娠率、临床妊娠率、持续妊娠率、自然流产率、和异位妊娠率等方面无差异。 Anderson等证实孕早期延长黄体酮支持的时间对流产率和分娩率无

13、影响。在HCG阳性日停用黄体酮是安全的。,55,Cochrane: 2011, ART & 黄体支持,56,Cochrane: 2011, ART & 黄体支持,57,Cochrane: 2011, ART & 黄体支持,58,GnRH -A周期采用GnRH-a触发排卵,在GnRH -A周期可以采用GnRH-a触发排卵。 GnRH-a置换 GnRH -A在垂体的受体结合，触发 LH 和FSH 峰值，有效促进排卵和卵母细胞的成熟。 减少OHSS的发生（LH半衰期20min，HCG33hr)。 获得的M-II卵增多。 但是妊娠率增加，流产率也增加。,59,为什么？,GnRH-a所激发的LH峰持续时间短 在黄体中期注射GnRH-a可引起溶黄体作用，月经提前 内源性或外源性的HCG可预防GnRHa诱导的溶黄体 Humaidan，HRU，2011 Casper and Yen, Science. 1979 Casper et al, Contraception. 1980,60,Humaidan，HRU，2011,Total：24-36h,61,持续妊娠率,分娩率,62,新鲜周期,63,供卵周期 排除妊娠,64,HCG补救GnRH-A周期G