二期临床试验方案(例)

1、临床批件号：XXXXXXXX XXXXXX 用于镇痛的用于镇痛的期临床试验方案期临床试验方案 临床研究组长单位：XXXXXXXXXXXXXXX 临床研究负责人：XXXX 临床研究参加单位： XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX 申报单位：XXXXXXXXXX 试验负责人：XXXX 1研究题目 XXXX 与 XXXX 对照治疗术后疼痛和癌性疼痛疗效和安全性的多中心、随机双盲、 平行对照临床试验 2研究背景 XXXX 为全合成强效镇痛药，化学名为 XXXXXXXXXXXXX。其结构和药理活性 与 XXX 相似。由 XXX 公司研制，于 1957

2、年上市(商品名：XXXX)。国外临床前研究 认为，XX 与 XX 同属于 XX 受体激动剂。其镇痛强度约为 XX 的 4 倍，XXXX12-50 倍， 用药后 15-30 分钟起效，1 小时血药浓度达峰值。半衰期比 XX 长，因而作用时间也较 长，长期用药后，体内有一定的蓄积作用。其毒副作用与XX 相似，依赖性潜力与 XX 相当。可能的不良反应有： XXXXXXXXXXXXXXXXX 等，这些反应发生率均较低， 且随用药时间延长会逐渐减轻和消失，或于停药后消失。 本品由 XXXXXXXXXX 研制，现经国家食品药品监督管理局批准 XXXXX)进行 II 期临床试验研究，由 XXXXXXXXXX

3、XX(国家药品临床研究基地 )为临床研究负责单位， XXXXXXXX、XXXXXXXX 和 XXXXXXXXX 为参加单位。 3 3研究目的研究目的 考察 XXXXXXXXX 临床镇痛的有效性和安全性。 4申申报报单单位位和和研研究究单单位位 申报单位：XXXXXXXXXXXX 地址：XXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXX：xxxxxxxxxxxE-mail: xxxxxxxxxxxxx 临床监查员：XXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxxxx XXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxx 临床研究组长单位： XXXXXXXXXXXXX

4、X 地址：XXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXX：电话：xxxxxxxxx E-mail：xxxxxxxxxxx 参加单位： XXXXXXXXXXX 试验负责人： XXXXXX XXXXXXXXXXX 试验负责人： XXXXXX XXXXXXXXXXX 试验负责人： XXXXXX 5.5. 试验设计试验设计 采用多中心、随机双盲、平行对照试验设计。 6.6. 病例选择病例选择 6.1 入选标准： 6.1.1 术后疼痛： 受试对象：手术麻醉期过后或撤掉自控泵后出现中、重度疼痛 （PI4）的患者 年龄：18-70 岁。 男女不限 住院病人 由主管医生确认在试验期间，如因发生恶心、呕吐等不良

5、反应，不至 于影响患者伤口愈合或带来其他不良事件者； 签署知情同意书 6.1.2 癌痛组： 年龄：18-70 岁，一般情况尚好可适当放宽； 男女不限； 疼痛强度为中、重度 (即疼痛强度评分XX)； 预计生存期在 2 个月以上的住院患者； 入选前一周内曾经使用 XX，全日剂量在 40-60 毫克，疼痛强度可缓 解到2；或入选前一周内曾使用其他镇痛药，其全日剂量相当于上述XX 剂 量； 非放疗期或疼痛部位为非照射部位 接受化疗者，应选择间歇期并由主管医生确认化疗后效应无止痛作用； 签署知情同意书 6.2 排除标准： 本研究开始前 4 周内曾参加过其他临床试验 正在服用或本试验开始前2 周内曾服用M

6、AO 抑制剂者(如优降宁、苯乙肼 等) 癌痛患者 24 小时内用过 XXX 类镇痛药或 5 日内用过 XXX 患者 骨转移患者，近4 周内接受同位素内放疗或/和接受双磷酸盐类药物治疗 呼吸抑制、（肺）气道阻塞或组织缺氧 胆道疾病 心脏疾患（即级和级以上心功能） 血压高于正常值 血液系统疾病 肝、肾功能明显异常(即指标高于正常值一倍以上) 脑部疾病，判定能力异常 对 XX 药物过敏者 对 XX 药物药耐受者 药物及或酒精滥用 孕妇或哺乳期妇女 6.3 淘汰标准 不符合入选标准和病例报告表记录不规范的病例 非因不良反应或疗效不佳而退出试验的病例 6.4 受试者中途撤出标准 研究者从医学角度考虑受试

7、者有必要中止试验 患者自己要求停止试验 7.7. 病例数及分组方法病例数及分组方法 7.1 病例数 按 II 期临床试验 1：1 对照、20富余的原则，总病例数选定为 240 例，试验组与 对照组各 120 例。应该完成全程观察病例数不低于 100 对。各试验中心病例数分配方案 如下： 疼痛分类 承担任务单位 对照试验 单位 XXXX XXX 代码 术后痛 XXXXXXXXX 与 XXXXXXXXXXXXX 42 例 42 例 1 XXXXXXXXXXXXX 42 例 42 例 2 癌痛 XXXXXXX 36 例 36 例 3 合 计 120 例 120 例 7.2 随机分组方法 在组长单位指

8、导下，研制单位采用 随机化方法，分别对单次用药组和一周用药组进 行随机编码。单次用药组共 168 份，采用分层区组随机方法，层数为 2，区段为 14，区组 长度为 6；一周用药组共 72 份，采用随机区组随机方法，区段为 12，区组长度为 6。每 一个编码设有对应的应急信封。盲底由组长单位与本试验无关的人员保存。 8 8试验药物试验药物 8.1 试验药物 试验药：XXXXXXXXXXX， Xmg/Xml/支，由 XXXXXXXXXXXXX 生产提供。 批号：XXXXX，有效期：暂定 X 年。 对照药： XXXXXXXXXX，每支 X 毫升 Xmg，由 XXXXXXXXXXXXXXX 生产。 批

9、号：XXXX，有效期：X 年。 所有临床研究用药均已在符合 GMP 条件的车间制备，并已按国家药品监督管理局审批 的质量标准检验合格。药品的生产日期，有效期均在使用时提供，请注意核对。 8.2 药品包装 在临床试验开始之前，将所有试验药物（无论试验组还是对照组）按相同方法包装。 并按照随机表在该份药品的包装上注明该份药品的顺序号。具体包装方法如下： 8.2.1 术后疼痛组 该组试验用药共有 168 人份，每人份内装 1 支药品，每人份包装上和每支 安剖上 均附有标签。 包装的标签内容为： XXX 临床试验用药（一次用药组） （仅供临床研究用） 【适应症】： 术后疼痛 【数量】： 1 支/盒 【

10、用法】：1 支/次 共 12 次 【药物编号药物编号】: 【储藏】： 避光，干燥、室温保存 【药物供应单位】： XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 安剖上的标签内容为： 1 支/次，共 12 次 仅供临床研究用 药物编号：药物编号： 8.2.2 癌性疼痛组 该组试验用药共有 72 人份，每人份为一个包装，内装 7 盒药品，每盒内装 8 支药 品，每人份包装、每盒药品包装和每支 安剖上均附有标签。 每人份包装和每盒包装的标签内容为： XXX 临床试验用药（一周用药组） （仅供临床研究用） 【适应症】： 癌症疼痛 【数量】： 8 支/盒 【用法】： 12 支/次，每 48 小时 1 次，1

11、天最大量为 8 支 【药物编号药物编号】: 【储藏】： 避光，干燥、室温保存 【药物供应单位】： XXXXXXXXXXXXXXX 安剖上的标签内容为 ： 12 支/次，每 48 小时 1 次，1 天最大量为 8 支 仅供临床研究用 药物编号：药物编号： 8.3 药品的分发与保存 本试验所用试验药和对照药全部按 XXX 药品管理。各中心接受试验用药须签署药品 接收单，双人签字，一式 2 份，组长单位和各试验中心各执一份。试验药品置常温、避光、 干燥保存，各研究中心需设专人、专柜、上锁保管。每一份药物的发放及回收均应在专门 记录单上及时记录。药品管理人员将编有顺序号码的试验药物按受试者就诊先后顺序

12、依次 发给，每个受试者只能使用一个编码。研究结束收回剩余药品及空安剖，双方签署药品回 收单。 研究中及时收回剩余药品，并妥善保管好所有试验药品和应急信封，研究结束后一并 交给申办者。 9 9给药方法给药方法 9.1 单次给药 用于手术后疼痛, 试验组与对照组用药方法一样，都是一次肌注 X 支， X 小时后 无效，可再使用 X 支，仍无效者可改用其他镇痛药。 9.2 一周给药 试验组与对照组用药方法一样，都是每次肌注 X-XX 支，每 XXX 小时 X 次， 连续用药一周。用药第 X-XX 日应进行剂量调整，可以改变给药剂量或改变给药次数， 使 PI2，第 XX-XXX 日剂量维持。若全日剂量为

13、 8 支仍无效，视为无效病例（但为 试验合格病例） ，可改用其它镇痛药。 9.3 合并用药 患者在试验期间不允许使用排除标准所列药物（如XXX、XXX、XXX、XXX、XXX 等） 。 如果出现突发性疼痛可以给予其他镇痛药，但必须详细记录在病例记录表中。 10. 疗疗效效评评估估 10.1 镇痛效果观察指标 10.1.1 疼痛强度(Pain intensity, PI) ： 疼痛强度评分分级：采用 0-10 数字疼痛强度分级法。 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 为无痛, 10 为剧烈疼痛, 1-3 为轻度疼痛, 4-6 为中度疼痛, 7-9 为重度疼痛。 疼痛临床分级： 轻度

14、疼痛：虽有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干扰。 中度疼痛：疼痛明显，不能忍受，要求使用镇痛药，睡眠受干扰。 重度疼痛：疼痛剧烈不能忍受，必须使用镇痛药物，睡眠受到严重干扰，可伴有植 物神经功能紊乱表现或被动体位。 由患者记录或由患者提供数据，医务人员记录。 手术后疼痛的受试者，于用药后 0.5，1，2，3，4，5，6，8h 各记录一次。癌症疼痛受试者，用药第 1-4 日于早上 8 时 用药前和早晨用药后 1，4，8，12 小时各记录一次。 5-7 日每日早上 8 时和晚上 8 时各 记录一次。 10.1.2 疼痛缓解度（Pain Relief, PAF） 由医务人员根据病人疼痛缓解的临床

15、表现如睡眠、情绪、体位等变化情况参照疼痛 减轻程度进行综合判定予以记录。 0 度：未缓解(疼痛未减轻); 1 度：轻度缓解(疼痛减 轻约 1/4); 2 度：中度缓解(疼痛减轻约 1/2)；3 度：明显缓解(疼痛减轻约 3/4 以上)；4 度：完全缓解(疼痛消失)。记录时间与疼痛强度同步。 10.2 镇痛效果判断指标 疼痛强度差(Pain intensity difference, PID): 指患者用药前的疼痛强度与用药后每次 测定的疼痛强度之差值。 疼痛缓解率(Pain relief, PAR)：各疼痛缓解度人数占总人数的比率。 有效率：显效率=完全缓解率+明显缓解率；有效率 =中度缓解率

16、；部分有效率 =轻 度缓解率；无效率 =未缓解率；总有效率 =显效+有效。 10.3 生生活活质质量量评评价价 评价治疗前后疼痛对日常生活、情绪、行走能力、正常工作、与他人关系、睡眠和 生活乐趣等的影响。于用药前和试验结束时进行评价。 11. 安安全全性性评评价价 11.1 生命体征观察和实验室检查 单次给药组于用药前和用药后 1、4、8 小时记录受试者呼吸、心率和血压。入组前 一周内须进行血常规、尿常规、肝功能、肾功能和心电图的检查化验。 一周给药组于用药后每日上午 8 时记录受试者呼吸、心率和血压，一律进行试验前、 后血尿常规、肝肾功能及心电图检查。 11.2 不良事件 11.2.1 定义

17、：是病人应用药物后所发生的任何不良医疗事件，该事件可能与治疗无 关。 11.2.2 不良事件的观察记录 对受试者在试验过程中发生的任何不良事件，包括实验室检查异常都必需仔细询问 和追查。所有不良事件都必须判定其性质、严重程度和与药物的相关性，并严格记录在 病例报告表中。 11.2.3 相关性评估 不良事件与试验用药相关性有：肯定有关 ,很可能有关,可能有关,可能无关,肯定无 关。其中用肯定有关很可能有关可能有关统计不良反应发生率。具体判断标准见附 录 1。 11.2.4 严重程度评价 不良事件的强度或严重程度按下标准分为三级： 轻度：通常为一过性的，且不影响正常日常活动 中度：相当不适而影响到

18、正常日常活动，受试者自觉症状明显，但可忍受， 无须停药 重度：无法进行正常日常活动，受试者自觉症状显著，不能忍受，需要停 药 11.2.5 试验期间及试验之后对不良事件的处理 研究者应随访观察和记录所有不良事件的转归，跟踪由于不良事件而退出试验的患者 直至不良事件完全解除。研究者必须判断不良事件是否与研究药物有关，并提供支持这一 判断的依据。 11.3 严重不良事件 11.3.1 定义：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、 危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。 11.3.2 严重不良事件的报告 出现严重不良反应时应在 24 小时内报告组长单位及申报单位，并填写严重不

19、良事 件表（见附录 2） 。 XXXXXXXXXXXXXXXXXXX，联系人：XXX XXXXXX XXX XXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXX，联系人：XXX XXXXXX 11.4 对药物过量不良事件的处理 药物过量可出现嗜睡、神志不清、呼吸抑制等，抢救方法除对症等一般常规处理外， 拮抗药可使用 XXX，0.X-0.XXmg/次。 11.5 试验中紧急破盲方法 受试者出现严重的不良反应，必要时可由中心负责人开启应急信封紧急破盲，并在病 例观察表中记录打开的原因、日期。随后通知组长单位和申办单位。已被解盲的受试者需 要研究者与申办者讨论决定该受试者是否从研究中退出。 12.

20、数数据据管管理理与与统统计计分分析析 各试验中心完成的病例观察表由监查员审查后收回，交与组长单位进行数据处理。 病例报告表的数据采用双人双份录入，经核查确认无误后锁定数据库。行第一次揭盲， 分出 A、B 两组。计量资料用均数和标准差描述，计数资料用例数和百分数描述。应用 SAS6.12 统计软件分别对意向性治疗集和符合方案集进行统计分析。首先对两组入选病 例的人口统计学特征进行基线分析，考察两组的均衡性和可比性。然后再对两组的有效 性指标、安全性指标进行比较。 对实验组与对照组间年龄、疼痛强度、血压和心率等定量资料的比较用成组设计的 两样本比较的 t 检验；性别等两分类指标的比较用 2 检验或

21、确切概率法。疼痛缓解率、 临床疗效等采用成组设计两样本比较的秩和检验。所有统计检验均采取双侧检验，p 值 小于或等于 0.05 被认为所检验的差别有统计学意义。 统计分析结束行第二次揭盲，分出试验组和对照组。 13. 临临床床试试验验总总结结报报告告 组长单位负责完成总结报告，同时负责统计各试验中心资料，将数理统计结果提供 给各试验中心，各中心完成各自试验小结报告， 并提供两例试验组的典型病例，A4 纸打 印 5 份，加盖公章。临床试验小结与总结报告要按新药形式审查格式撰写。 14.14. 质量保障和质量控制质量保障和质量控制 14.1 各临床试验中心设课题负责人 1 名，固定课题组成人员 2

22、-4 人。严格按临床 试验方案要求进行。申报单位任命监查员 1-2 人，随时监查、配合组长单位及试验单位 工作。组长单位技术人员随时与各试验中心保持密切联系，并于试验早、中、后期前往 各试验中心检查病例观察记录情况，及时解决可能出现的问题。 14.2 实验室的质量控制：参与临床试验的医院实验室要建立实验观察指标的标准操作 规程和质量控制程序。各项实验检测项目必须采用国家法定的计量单位。实验检测报告单 必须项目齐全，包括日期，检测项目，检测结果及其正常值范围。有关人员应签名。 15.15. 伦理标准伦理标准 本试验的方案,病例报告表, 知情同意书均应取得 XXXXXX 伦理委员会的书面批准后，

23、方可进行。 研究者或研究者授权的人员将负责向每名患者、患者的合法代表或公证见证人解释参 加试验的收益及风险，并应在患者进入试验前(在筛选检查和试验药物用药前)取得书面的 知情同意。 所有由受试者或其合法代表以及主持知情同意过程的人员共同签名并签署日期的知 情同意书原件应由研究者保存。 1 16 6. . 资料的保存资料的保存 研究者应当使资料保存完整，有固定地方存放并落锁保管，以备今后查看。按照 我国 GCP 原则，对于研究方，资料保存至少年。 17.17. 研究进度研究进度 XXXX 年 XX 月召开第一次协作组会议，讨论临床试验方案，确定各单位任务。临 床试验观察工作 XX 个月，临床试验

24、资料的统计处理及各单位撰写报告约XX 个月。 18签字签字 申办单位：申办单位：XXXXXXXXXXXXXXX 负责人： 年 月 日 组长单位：组长单位：XXXXXXXXXXXXXXXXXXX 课题负责人： 年 月 日 参加单位：参加单位： XXXXXXXXXXXXXXXXXX 课题负责人： 年 月 日 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 课题负责人: 年 月 日 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 课题负责人： 年 月 日 附录 1. 不良事件与试验用药的相关性评价标准不良事件与试验用药的相关性评价标准 肯定有关 有服用试验药物证据；不良事件的出现与服用试验药的时间顺序是可信的；不良事 件的产生由试验药解释较其他原因更合理；撤药反应阳性；重复用药试验阳性；不 良事件模式与既往对这种或这类药物的了解一致。 很可能有关 有服用试验药物证据；不良事件的出现与服用试验药的时间顺序是可信的；不 良事件的产生由试验药解释较其他原因更合理；撤药反应阳性。 可能有关