常用动力药剂及轻泻剂作用机制PPT参考课件

1、,胃肠动力药发展史常用动力药/轻泻剂作用机理,郗 鹏 2012.11,1,9/5/2020,2,胃肠动力药物发展史,应用于临床，成为首个促胃肠动力药,1964年，甲氧氯普胺,9/5/2020,世界胃肠组织全球指南(2010)证据的总结,World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines: Constipation, 2010 /constipation.html,3,9/5/2020,富含纤维饮食(如：水果，蔬菜) 和食物纤维添加剂1 高纤维饮食增加大便重量，并加速

2、结肠传输 可能仅对无潜在动力障碍的患者有益2,训练排便习惯1 多数肠道功能正常的人群常在每天 同一时间排便 排便的适宜时间约在醒后 2 小时 建议患者尝试每日两次排便，时间在饭后半小时左右,治疗方法: 生活方式调整,1.Rao. Gastroenterol Clin North Am 2003;32(2):659-683 2.Voderholzer et al. Am J Gastroenterol 1997;92(1):95-8,增加体力活动1 低强度运动(如步行)可改善排便，因为久坐人群便秘发生率增加3倍,增加液体摄入1,生活方式调整治疗缺乏有效临床证据支持,4,9/5/2020,60,4

3、0,20,轻泻剂: 便秘治疗方法,法国,英国,美国,德国,意大利,巴西,南韩,0,有便秘症状的患者(%),13,879例来自不同国家的成人患者的流调结果,轻泻剂使用率 1640%,Wald et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;28(7):917-30,5,9/5/2020,增加饮食中的纤维摄入 增加液体摄入 加强体育锻炼 培养规律大便习惯,1.Rao. Gastroenterol Clin North Am 2003;32(2):659-683 2.Drost 100 Suppl 1:S5-S21,Few data support overall effect

4、iveness, fibre intake may worsen symptoms2,生活方式1,2,轻泻剂4,疗效无足够证据支持,2 摄入纤维可能加重症状3,某些药物临床证据有限, 随机对照临床研究少 但聚乙二醇 、乳果糖有 A级证据4,生活方式调整 vs 轻泻剂,6,9/5/2020,轻泻剂类型及其作用机制,7,9/5/2020,轻泻剂用于慢性便秘:作用机制,Tack 7:502,与水结合,软化大便，降低大便表面张力,肠管蠕动,盐，糖，渗透剂,纤维，容积性泻剂,多库酯钠和大便软化剂,番泻叶和刺激性泻剂,肠壁,8,9/5/2020,1.Tack 19(11):24-9,容积性泻剂1,2,9,

5、9/5/2020,欧车前对排便次数和症状均显著改善,1.Ashraf et al. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(6):639-647 2.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 3.Drost 19(11):24-9,1 22例慢性便秘患者为期2周的研究，欧车前5g bid,每周大便次数,症状评分,第4周,第12周,第4周,第4周,第12周,第12周,大便硬度,排便疼痛,p0.05,p0.05,p0.05,欧车前对排便次数的影响1,欧车前对便秘症状的影响1,10,9/5/2020,欧车前

6、ACG、WGO B级推荐药物,仅有一个高质量的安慰剂对照的 RCT2 排便次数增加1 大便硬度降低，疼痛缓解1 常用于初始治疗3 可用于3 每日使用 妊娠期,1.Ashraf et al. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(6):639-647 2.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 3.Drost 19(11):24-9,ACG, 美国胃肠学会; RCT,随机对照临床烟机研究,11,9/5/2020,大便软化剂(润滑剂),ACG, 美国胃肠学会,1.Tack 19(11):24-9,慢性便

7、秘治疗药物ACG不推荐2 / WGO C级推荐3 门诊慢性便秘患者中极少量使用4,12,9/5/2020,渗透性泻剂,1.Tack 19(11):24-9,13,9/5/2020,氢氧化镁,有一个研究比较氢氧化镁与容积性泻剂的疗效，但研究质量不高2: 增加排便次数1 减少额外比沙可啶的使用1 降低大便硬度1 可能升高血镁浓度3 近期缺乏渗透性盐类的研究3,*p0.001; *p0.01 164例64岁以上长期住院的老年患者为期4周的研究; 每日氢氧化镁25mL,1.Kinnunen 100 Suppl 1:S5-S21 3.Ramkumar *p0.015.1 42例老人院中便秘患者为期2周的

8、研究); 乳果糖 每天 30 mL,1.Sanders. J Am Geriatr Soc 1978;26(5):236-239 2.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 3 World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines: Constipation, 2010 4.Drost 19(11):24-9,乳果糖：ACG A 级推荐2 / WGO B级推荐3治疗CC,乳果糖,葡萄糖,乳果糖,15,9/5/2020,聚乙二醇(PEG),5 个安慰剂对照的随机对照

9、研究, 疗程从5天到20周2 增加大便次数1 降低大便硬度1 减轻排便费力1 多数研究不良反应不常见 腹泻发生率240% 可用于妊娠期4,*p0.02; *p0.01; *p0.002 148例便秘患者为期12周的研究; 每日 17.5 g (250 mL) PEG,1.Corazziari et al. Dig Dis Sci 1996;41(8):1636-42 2.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 3 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline

10、s: Constipation, 2010 4. .Drost 19(11):24-9,PEG: ACG/WGO A 级推荐治疗慢性便秘2,3,患者(%),PEG 安慰剂,16,9/5/2020,刺激性泻剂1,2,1.Tack 100:232-42,17,9/5/2020,仅4个低质量的随机对照研究观察番泻叶或比沙可啶与SPS，麦麸，双酚沙丁，乳果糖等比较:2 大便次数无变化 大便硬度改变不明确 一个关于SPS的近期研究:1 增加大便次数 便秘相关的症状和生活质量评分改善(PAC-QoL) 比沙可啶和番泻叶可用于重度排便次数减少的便秘/急性便秘3 比沙可啶可用于妊娠期3,*p0.0001 13

11、67 例慢性便秘患者为期4周的研究 SCBM, 完全自发大便,1.Mller-Lissner. Am J Gastroenterol 2010;105:897 2.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 3.Drost 19(11):24-9,SCBM/周,*,*,SPS 安慰剂,SPS 安慰剂 SPS 安慰剂,SCBM3 次/周 SCBM1次/周,吡苯氧磺钠(SPS),ACG不推荐刺激性泻剂作为慢性便秘的治疗药物2,对大便次数的影响(SCBM)1,18,9/5/2020,目前治疗仍未满足的临床需求,患者 对目前治疗不满

12、意,轻泻剂 不能改善便秘症状,19,9/5/2020,轻泻剂不能有效改善症状,一项对13,879 名不同国家的成人的调查,Wald et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;28(7):917-930,至少每周应用轻泻剂，仍存在便秘症状的患者比例,总体上， 51%使用轻泻剂的患者主述每周至少有一次便秘症状，不使用轻泻剂的患者这一比例为45%,便秘患者比例(%),20,9/5/2020,患者对现有治疗不满意度高,557 合格参与者: 243 例男性，314例 女性，年龄18 岁，Rome II 标准；45问- 问卷调查,Johanson 25(5):599-608,不

13、满意患者的比例 (%),排气症状缓解不佳 疗效可预见性差 多种症状缓解不佳 排便频率改善不佳,21,9/5/2020,慢性便秘患者对治疗满意度不佳,不明显 43%,较明显 41%,无效 10%,显著 6%,北京慢性便秘协作组. 中华医学杂志，2009, 89(18)：1255-1258,北京10家医院门诊慢性便秘调查（n=522），53%患者报告对以往的治疗不满意！,22,9/5/2020,现有治疗不能满足慢性便秘患者需求,Drost J, Harris LA. JAAPA 2006;19(11):24,23,9/5/2020,目前治疗的局限性,Johanson 25(5):599-608,治

14、疗需求是有效改善症状,重建肠道正常功能,24,9/5/2020,便秘治疗的新方法,阿片类受体拮抗剂溴甲纳曲酮 1 (仅适用于阿片诱导的便秘* ),氯离子通道活化剂 鲁比前列酮 2 ( 美国FDA批准上市),5-HT4受体激动剂 芦普卡必利 (ResolorTM)3,鸟苷酸环化酶激动剂 Linaclotide (III期临床进行中 )4,1.methylnaltrexone (Relistor), SmPC 2.lubiprostone, PI 3.SmPC Resolor (prucalopride). October, 2009 4.Forest Laboratories, Inc last

15、 acessed 06/04/2010,25,9/5/2020,阿片受体拮抗剂：溴甲纳曲酮、爱维莫潘,1. Greenwood-Van Meerveld B, Gardner CJ, et al. Neurogastroenterol Motil 2004;16 (suppl 2):4653 2. Methylnaltrexone (Relistor); Summary of Product Characteristics 3. Cash BD. Chronic constipation Understanding issues in gut physiology and implicatio

16、ns for therapy. 2008. Available at: (accessed 29 July 2010),受体受刺激后，抑制肠神经递质释放，降低服用阿片或术后肠梗阻患者的肠道动力1,26,9/5/2020,氯离子通道活化剂：鲁比前列酮,第一个氯通道活化剂1 双环类前列腺素E1 (PGE1) 衍生物2,1.Rivkin 3(2):357-364 3.lubiprostone, PI,鲁比前列酮在2006年在美国获批用于成人患者慢性原发性便秘的治疗， 但未获EU批准3,结构,作用机制3,有效性3,不足3,肠道液体分泌需由上皮细胞通过氯离子通道，分泌Cl-分泌到肠腔 氯通道活化剂增加液

17、体分泌，软化大便，加速排便,为期四周的随机对照临床研究显示，与安慰剂相比，24 g 鲁比前列酮每日2次显著增加完全排便次数,鲁比前列酮治疗组29% 的患者发生呕吐，对照组仅3%,27,9/5/2020,鸟苷酸环化酶-C激动剂：Linaclotide,1. Solinga RM, et al. Eur J Pharmacol 2010 2. Emmanuel AV et al. Neurogastroenterol Motil 2009;21 (Suppl. 2):4154,28,9/5/2020,5-HT4受体激动剂：作用机制,5-HT主要由粘膜层肠嗜铬细胞分泌 5-HT与 5-HT4受体结合

18、，活化肠道中间神经元，作用于肠肌从的运动神经元，产生肠蠕动 收缩和舒张交替，推动肠腔内容物沿结肠到肛门的运动,1.Tonini quiz 496,作用机制1,5-HT4 激动剂模拟血清素作用，增强肠蠕动2,此类药物称为促动力剂或促肠动力剂,29,9/5/2020,5-HT在肠道动力中起关键作用,Tonini M, Pace F. Dig Dis 2006;24:59,5-HT,5-HT4 受体,内在初级传人神经元(IPAN),肠嗜铬细胞,平滑肌,肠肌丛,粘膜下层,粘膜,肠肌丛神经元,平滑肌细胞,肠管分层，及相关重要细胞和神经递质,30,2020/9/5,5-HT在肠道动力中起关键作用,平滑肌,

19、肠肌丛,粘膜下层,粘膜,刺激,5-HT,5-HT4 受体,内在初级传人神经元(IPAN),肠嗜铬细胞,肠肌丛神经元,平滑肌细胞,肠腔内刺激作用于肠粘膜，肠嗜铬细胞释放5-HT,Tonini M, Pace F. Dig Dis 2006;24:59,31,2020/9/5,平滑肌,肠肌丛,粘膜下层,粘膜,5-HT,5-HT4 受体,内在初级传人神经元(IPAN),肠嗜铬细胞,肠肌丛神经元,平滑肌细胞,5-HT 通过5-HT4 受体刺激 IPANs，信号传至肠肌丛神经元,刺激,Tonini M, Pace F. Dig Dis 2006;24:59,5-HT在肠道动力中起关键作用,32,2020

20、/9/5,平滑肌,肠肌丛,粘膜下层,粘膜,5-HT,5-HT4 受体,内在初级传人神经元(IPAN),肠嗜铬细胞,肠肌丛神经元,平滑肌细胞,肠肌丛神经元作用于平滑肌细胞，产生肠蠕动性收缩,刺激,Tonini M, Pace F. Dig Dis 2006;24:59,5-HT 在肠道动力中起关键作用,33,2020/9/5,5-HT4 激动剂：替加色罗,氨基酸吲哚 高亲和力 5-HT4 受体部分激动剂 对5-HT3, 5-HT1 和 多巴胺受体也有亲和力,1.Tack et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-08 2.Johanson et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2(9):796-805 3. Kamm et al. Am J Gastroenterol 2005;100(2):362-372 4. FDA website: (retriev