生物化学-脂代谢

1、第九章 脂代谢,本章主要介绍脂类（主要是脂肪）物质在生物体的分解及合成代谢。重点掌握脂肪酸在生物体内的氧化分解途径氧化和从头合成途径，了解脂类物质的其它氧化分解途径及类脂代谢。,目 录,一、脂类的消化吸收 二、脂肪的分解代谢 三、脂肪的生物合成 四、磷脂和糖脂的代谢 五、胆固醇的代谢,脂类的消化,食物中的脂肪成分：甘油三酯，少量的胆固醇、磷脂； 脂肪的消化发生在脂质-水界面处； 消化的主要场所：胃、小肠上皮细胞 主要参与的酶：胃脂肪酶、胰脂肪酶（辅脂酶）、 磷脂酶、 胆固醇脂酶 其它：胆汁盐（甘氨胆酸、牛磺胆酸等的Na盐）,一、脂类的消化吸收和运转,胆固醇核,胆汁盐：增加表面积、乳化作用,牛磺

2、胆酸,-COOH 胆酸 胆酸-Gly 甘氨胆酸,脂类(TG、Ch、PL等),微团,胆汁酸盐乳化,胰脂肪酶、辅脂酶等水解,甘油一脂、溶血磷脂、 长链脂肪酸、胆固醇等,混合微团,乳化,2. 脂类的吸收,脂质主要在十二指肠下段及空肠上段吸收。,混合 微团,扩散,小肠粘膜 细胞内,重新酯化,载脂蛋白结合,乳糜微粒,淋巴系统,血液,chylomicron particle 乳糜微粒,将脂从小肠上皮细胞运到毛细血管中。,与胆盐形成乳化颗粒,小肠中水解,脂肪酸等被小肠细胞吸收并重新合成三酰甘油,形成乳糜颗粒,随血液进入各组织并参与代谢,脂肪或肌肉细胞,小肠上皮细胞,3. 脂类的转运和脂蛋白的作用,血脂：甘油

3、三酯、磷酯、胆固醇及酯、游离脂肪酸。(来源及去路：储存、氧化、转化、膜) 脂蛋白：是由疏水脂类（三酰甘油酯TG及胆固醇酯CE）为核心、围绕着极性脂类（磷脂PL及游离胆固醇Ch）及载脂蛋白Ap组成的复合体，是脂类物质的转运形式。,乳麋微粒（CM， 小肠粘膜细胞 ）,极低密度脂蛋白（VLDL，肝细胞）,低密度脂蛋白（LDL，肝&血浆）,高密度脂蛋白（HDL ，肝&肠&血浆）,脂蛋白的种类及作用,运输外源甘油三酯和胆固醇到各组织,把内源的，即肝内合成的脂肪（主要是甘油三酯）运到肝外组织去贮存或利用,将肝脏合成的内源胆固醇转运到各组织,将周边组织和血液中产生的固醇运回肝脏,磷脂,胆固醇,载脂蛋白,胆固

4、醇酯,甘油三脂,血浆脂蛋白的结构,CM VLDL IDL LDL HDL,蛋白质 12 10 18 25 33,TG 83 50 31 10 8,PL 7 18 22 22 29,Ch 8 22 29 46 30,血浆脂蛋白的组成(%),三酰甘油酯,磷脂,胆固醇,电泳法分类：,按其移动的快慢，可将脂蛋白依次分为：-脂蛋白、 前-脂蛋白、-脂蛋白，乳糜微粒在原点不动。,CM,前,血浆脂蛋白琼脂糖凝胶电泳图谱,空腹血浆中的脂类水平高于参考值上限者称为高脂血症，又称高脂蛋白血症。临床上通常将空腹血浆中一种或几种脂蛋白含量明显升高作为诊断依据。常见的有高胆固醇血症、高甘油三酯血症等。 分原发性和继发性

5、二大类。原发性与先天性和遗传有关，是由于基因缺陷，使参与脂蛋白转运和代谢的受体、酶或载脂蛋白异常所致。 世界卫生组织将高脂血症分为6型。,Sp：高血脂（高脂血症or高脂蛋白血症）,生 物 体 内 的 脂 类,脂类,单纯脂类,复合脂类,非皂化脂类,酰基甘油酯,蜡,磷脂,糖脂、硫脂,萜 类,甾醇类,含有脂肪酸,不含脂肪酸,O=,O=,CH2O CR1,R2COCH,CH2O CR3,O=,R1、R2、R3可以相同，也可以不全相同甚至完全不同， R2多是不饱和的。,甘油三酯（triacylglycerol，TG）,非极性化合物 无水状态存储,二、脂肪的分解代谢,(三) 脂肪酸的-氧化作用,(二) 甘

6、 油 的 转 化,(四) 脂肪酸的其它氧化作用,1.不饱和脂肪酸的氧化 2.奇数碳链脂肪酸的氧化 3.-氧化和-氧化作用,(一) 脂肪的酶促水解,(五) 酮体的代谢,（一）脂肪的酶促水解,当机体需要时，贮存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂肪酸和甘油并释放入血液被其他组织氧化利用，这一过程称为脂肪动员。 甘油三酯脂肪酶是脂肪动员的限速酶，其活性受多种激素调节，又称激素敏感脂肪酶(HSL) 。,脂解激素：促进脂肪动员的激素。肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、生长素等。 抗脂解激素：抑制脂肪动员的激素。胰岛素、前列腺素E1。,Sp：脂肪动员,甘 油 的 转 化,（实线为甘油的分解，

7、虚线为甘油的合成)）,甘油激酶,磷酸甘油脱氢酶,异构酶,磷酸酶,(二) 甘 油 的 转 化,* 能量变化,18.5或16.5ATP,二、脂肪的分解代谢,(三) 脂肪酸的-氧化作用,(二) 甘 油 的 转 化,(四) 脂肪酸的其它氧化作用,1.不饱和脂肪酸的氧化 2.奇数碳链脂肪酸的氧化 3.-氧化和-氧化作用,(一) 脂肪的酶促水解,(五) 酮体的代谢,2、 氧化过程,1、 -氧化作用的概念及试验证据,(三) 脂肪酸的-氧化作用,（以偶数碳原子饱和脂肪酸为例）,1.-氧化作用的概念及试验证据, 试验证据 1904年F.Knoop根据用苯环标记脂肪酸饲喂狗的实验结果，推导出了-氧化学说。,(三)

8、 脂肪酸的氧化作用, -氧化的概念,脂肪酸在一系列酶的作用下，在,-碳原子之间断裂，-碳原子氧化成羧基，生成含2 个碳原子的乙酰-CoA 和较原来少2 个碳原子的脂肪酸。,(1) 脂肪酸的活化（胞浆中）,O R-C-OH,+,CoA-SH,脂酰CoA合成酶,(三) 脂肪酸的氧化作用,2、-氧化的历程,定位：线粒体基质（真核） 细胞溶胶 （原核）,10碳以上的脂酰CoA不能透过线粒体内膜！,N+(CH3)3 CH2 HO-CH2 COO-,肉毒碱,酯酰肉毒碱,CoASH,线粒体内膜,内侧,外侧,载体,(2) 脂酰CoA的转运及肉毒碱的作用,脂酰肉碱转移酶（限速酶）,脂酰肉碱转移酶,（3）氧化的历

9、程,脂酰CoA在线粒体基质中进行氧化 反应历程：脱氢、水化、再脱氢和硫解 反应产物：释放出1分子乙酰CoA 比原脂酰CoA少2个碳脂酰CoA,(3)氧化的生化历程,a、脱氢, R-CH=CH-C-SCoA, R-CH2 - CH2C-SCoA,OH O R-CH-CH2CSCoA,O O R-C-CH2CSCoA,d、硫解,|,|,b、水化,c、再脱氢,氧化的生化历程,乙酰CoA,RCH2CH2CO-SCoA,脂酰CoA 脱氢酶,脂酰CoA,-烯脂酰CoA 水化酶,-羟脂酰CoA 脱氢酶,-酮酯酰CoA 硫解酶,RCHOHCH2COScoA,RCOCH2CO-SCoA,RCH=CH-CO-SC

10、oA,+,CH3COSCoA,R-COScoA,乙酰CoA,H20 1.5ATP,呼吸链,H20 2.5ATP,呼吸链,(三) 脂肪酸的氧化作用,净生成：108 2 = 106 ATP,例：软脂酸,7次-氧化,8 乙酰CoA,CH3(CH2)14COOH,7 NADH,7 FADH2,10 ATP ,2.5 ATP ,1.5 ATP ,108 ATP,能量转换率 40 ,(4)-氧化过程中能量的释放及转换效率,考试君表示，完整的表达如下：,总计:+=(10.5+17.5)ATP+(108)ATP -2ATP = 106ATP,. 乙酰辅酶A进入三羧酸循环彻底氧化降解,（5）脂肪酸彻底氧化降解（

11、-氧化作用-TCA）的生 理意义（生物学意义）,a. 脂肪酸的完全氧化可为机体生命活动提供大量 能量，其供能效率高于糖的完全氧化。 b. 其产物乙酰CoA，除可氧化供能外，还可作为 合成脂肪酸、酮体（动物）、糖（植物）和某 些氨基酸的原料。 c. 脂肪酸氧化中产生的大量水，可供陆生动物对 水的需要,二、脂肪的分解代谢,(三) 脂肪酸的-氧化作用,(二) 甘 油 的 转 化,(四) 脂肪酸的其它氧化作用,1.不饱和脂肪酸的氧化 2.奇数碳链脂肪酸的氧化 3.-氧化和-氧化作用,(一) 脂肪的酶促水解,(五) 酮体的代谢,油酰基CoA（ 9 18：1）,CH3(CH2)7CH=CH-CH2(CH2

12、)6CO-CoA,6CH3-CO-CoA,-氧化,三次循环,烯酯酰CoA异构酶,烯酯酰CoA水化酶,再开始-氧化,(四) 脂肪酸的其它氧化作用,1.油酰基的氧化作用,2. 奇数碳链脂肪酸的代谢,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,羧化酶,变位酶,ATP、CO2 生物素,CoB12,糖异生,丙酸的代谢,反刍动物胃中碳水化合物酵解产生大量丙酸 某些氨基酸降解（如Val Ile）产生丙酸 脂肪酸的降解产生丙酸,3a.脂肪酸的-氧化作用,脂肪酸氧化作用发生在-碳原子上，分解出CO2，生成比原来少一个碳原子的脂肪酸，这种氧化作用称为-氧化作用。,RCH2COO-,RCH(OH)COO-,RCOCOO-,

13、RCOO-,CO2,O2,NAD +,NADH +H+,NAD +,NADH +H+,羟化,3b.脂肪酸的氧化作用,脂肪酸的-氧化指脂肪酸的末端甲基（-端）经氧化转变成羟基，继而再氧化成羧基，从而形成，-二羧酸的过程。,二、脂肪的分解代谢,(三) 脂肪酸的-氧化作用,(二) 甘 油 的 转 化,(四) 脂肪酸的其它氧化作用,1.不饱和脂肪酸的氧化 2.奇数碳链脂肪酸的氧化 3.-氧化和-氧化作用,(一) 脂肪的酶促水解,(五) 酮体的代谢,(五) 酮体的代谢,酮体的生成,酮体的氧化分解,生成酮体的意义,脂肪酸-氧化产物乙酰CoA,在肌肉中进入三羧酸循环，然后在肝细胞中可形成乙酰乙酸、-羟丁酸、

14、丙酮这三种物质统称为酮体。,1.酮体的生成（肝、肾细胞线粒体）,羟甲基戊二酸单酰CoA（HMGCoA）,脂肪酸,硫解酶,2CH3COSCoA,CH3COCH2COSCoA,乙酰乙酰CoA,HMGCoA合成酶,CH3COSCoA,CoASH,-氧化,CoASH,乙酰乙酸：约30 -羟丁酸：约70 丙酮：少量,TCA,草酰乙酸浓度高,2.酮体的氧化分解,乙酰乙酰CoA,硫解酶,转移酶,琥珀酰CoA,CoASH,-氧化,乙酰乙酸,脱氢酶,NADH+H+,NAD+,乙酰CoA,2,-羟丁酸,琥珀酸,TCA,草酰乙酸足量,3.酮体生成的生理意义,酮体是肝内正常的中间代谢产物，是肝输出能量 的一种形式。酮

15、体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细管壁，是心、脑组织的重要能源。 饥饿，低糖时代替葡萄糖供能 防止肌肉蛋白的过多消耗,酮症 酮体生成的调节 饥饿、肝糖原不足时，酮体生成量增加； 饱食、肝糖原和丙二酸单酰CoA含量较高时，酮体生成减少。,正常人体血液酮体：.030.5mmol/L 血中酮体0.5mmol/L 酮血症（ketonemia） 酮症酸中毒(ketoacidosis) 尿中出现酮体 酮尿症(ketonuria),脂肪分解代谢 小结,三、脂肪的合成代谢,脂肪合成场所：细胞质 直接原料：-磷酸甘油；脂酰SCoA,+,NADH+H+,2.甘油ATP,-磷酸甘油+ADP,+,ATP,+,

16、ADP,（一）磷酸甘油的生物合成,1、十六碳饱和脂肪酸（软脂酸）的从头合成,2、线粒体和内质网中脂肪酸碳链的延长,3、不饱和脂肪酸的合成(了解),（二）脂肪酸的生物合成,饱和脂肪酸的从头合成途径,细胞定位：细胞质 反应历程：,丙二酸单酰CoA的生成 启动反应和丙二酸单酰基转移反应,（1）乙酰CoA运转柠檬酸穿梭,（3）脂肪酸合成酶复合体系（FAS）和脂酰基 载体蛋白(ACP),（2）预处理：丙二酸单酰CoA的形成,1、软脂酸的从头合成,（4）脂肪酸生物合成的反应历程,乙酰CoA的来源,脂肪酸氧化,丙酮酸,丙酮酸脱氢酶系,氨基酸代谢,线粒体,线粒体,（1）乙酰CoA从线粒体内至胞液的运转,乙酸（

17、反刍动物）,柠檬酸穿梭,（2）丙二酸单酰CoA的形成及转移,+,ATP,HCO3-,ADP+Pi,乙酰CoA 羧化酶生物素,限速酶：解聚-无活性 多聚体-有活性 激活剂：柠檬酸 抑制剂：软脂酰CoA,ACP,乙酰CoA:ACP转移酶 丙二酸单酰CoA:ACP转移酶 -酮脂酰-ACP合酶 -酮脂酰-ACP还原酶 -羟脂酰-ACP脱水酶 烯脂酰-ACP还原酶,（3）脂肪酸合成酶系（FAS）结构模式,脂酰基载体蛋白(ACP)的辅基结构,辅基：4-磷酸泛酰巯基乙胺,CoA分子中也有4-磷酸泛酰巯基乙胺,丁酰ACP,CH3 CH2CH2C-SACP,CH3COCH2C-SACP,-酮丁酰ACP,|,-羟

18、丁酰ACP脱水酶,-酮丁酰ACP还原酶,CoASH,HO-C-CH2C-S-ACP,丙二酸单酰-ACP,|,|,CH3CH CH-C-S-ACP,=,-烯丁酰ACP,|,-烯丁酰ACP还原酶,缩合酶,O,O,O,O,O,（4）脂肪酸从头合成的生化历程,a、缩合,b、还原,c、脱水,d、再还原,软脂酸合成的反应流程,进位,链的延伸,水解,乙酰CoA:ACP转移酶,丙二酸单酰CoA:ACP转移酶,-酮脂酰-ACP合酶,-酮脂酰-ACP还原酶,-羟脂酰-ACP脱水酶,烯脂酰-ACP还原酶,2、线粒体和内质网中脂肪酸碳链的延长,（1）线粒体脂肪酸延长酶系: 延长短链脂肪酸，其过程是-氧化逆过程。,（2

19、）内质网脂肪酸延长酶系：延长饱和或不饱和长链脂肪酸，其中间过程与脂肪酸合成酶体系相似。,3、不饱和脂肪酸的合成,不饱和脂肪酸的合成，是在去饱和酶系的作用下，在原有饱和脂肪酸中引入双键的过程。 细胞定位：内质网膜,(1)需氧途径,（2）厌氧途径,是厌氧生物合成单不饱和脂肪酸的方式,发生在脂肪酸从头合成的过程中, 由专一的脱水酶催化脱水，产生一个不饱和键以后再继续参入二碳单位，就可产生不同长度的单不饱和脂肪酸。,抑制剂：氰化物,多烯不饱和脂肪酸的合成,多烯不饱和脂肪酸在厌氧细菌中基本不存在，但在高等动植物体内含量丰富，他们是由单烯脂肪酸继续去饱和而产生的。 在哺乳动物中，仅能合成单不饱和脂肪酸，不

20、能合成多不饱和脂肪酸，必须由食物供给，如：亚油酸（18：2）、亚麻酸（18：3）、花生四烯酸（20：4）等，这些脂肪酸对生长十分重要，称为必需脂肪酸。,C16:0(软脂酸),-2H,去饱和,C18:0(硬脂酸),9-C18:1(油酸),11-C20:1,6，9-C18:2,8，11-C20:2,5，8，11-C20:3,13-C22:1,15-C24:1,9-C16:1(棕榈油酸),多烯脂酸的形成,+C2 延长,-2H,去饱和,+C2 延长,+C2 延长,+C2 延长,-2H 去饱和,+C2 延长,+C2 延长,-2H 去饱和,11-C18:1,（顺-十八碳烯-11-酸）,（二十碳三烯酸）,（

21、二十四碳烯酸）,脂肪酸的氧化和从头合成的异同,脂肪酸代谢的调节,（一）脂肪酸进入线粒体的调控 在细胞内，脂肪酸分解代谢的调控主要由线粒体控制脂肪酸进入线粒体内。脂肪酸进入细胞后，在细胞质中由硫激酶催化生成脂酰-CoA，脂酰-CoA必须转化为脂酰肉碱才能穿越线粒体内膜，脂酰肉碱是由外膜上的脂酰肉碱转移酶催化脂酰-CoA和肉碱而生成的，该酶强烈地受丙二酸单酰-CoA抑制，当丙二酸单酰-CoA浓度高时，阻止脂肪酸的分解。 （二）心脏中脂肪酸氧化的调节 脂肪酸在心脏中主要是分解代谢。分解产生的能量是心脏能量的主要来源。如果心脏用能减少，柠檬酸循环和氧化磷酸化的活动随之减弱，导致乙酰-CoA和NADH的

22、积聚。乙酰-CoA浓度升高抑制了硫解酶的活性，从而抑制了-氧化。NADH增高，NAD+减少，影响了L-3-羟脂酰-CoA脱氢酶活性，从而也抑制了氧化。,（三）激素对脂肪酸代谢的调节 胰高血糖素和肾上腺素能使脂肪组织中的cAMP含量升高。 cAMP激活了cAMP-依赖性蛋白激酶，使三酰甘油脂肪酶磷酸化转变为有活性形式，从而加速了脂肪组织中的脂肪水解作用，提高了血液中脂肪酸水平。最终活化了其他组织中的-氧化。此外cAMP-依赖性蛋白激酶还抑制了脂肪酸合成的关键酶乙酰-CoA羧化酶，抑制了脂肪酸的合成。 （四）根据机体代谢需要的调控 （五）饮食改变导致相关酶水平的调整,脂肪酸合成的调节,乙酰-CoA

23、,丙二酸单酰-CoA,软脂酸-CoA,丙酮酸,柠檬酸,柠檬酸裂解酶,丙酮酸脱氢酶复合体,乙酰-CoA羧化酶,激素对脂代谢的调节,甘油三脂,脂肪动员激素 （肾上腺素、生长激素等）,激素敏感性脂酶 （有活性）,脂肪酸+甘油,（第一信使）,（第二信使）,（三）脂肪(三酰甘油)的生物合成,磷酸甘油酯酰转移酶,磷酸甘油酯酰转移酶,二酰甘油酯酰转移酶,磷酸酶,脂肪代谢和糖代谢的关系,延胡索酸,琥珀酸,苹果酸,草酰乙酸,3-磷酸甘油,甘油,乙酰 CoA,三酰甘油,脂肪酸,植物和微生物,四、磷脂和糖脂的降解与合成,1、磷脂的降解,2、磷脂的生物合成,3、糖脂的合成与分解（自学）,磷脂酶的作用部位,乙醇胺和胆碱的活化,HOCH2CH2NH2,HOCH2CH2N(CH3)3,OCH2CH2NH2,磷酸乙醇胺,CDP-OCH2CH2NH2,CDP-乙醇胺,乙醇胺激酶,CTP:磷酸乙醇胺胞苷转移