从ACCORD研究看糖尿病血脂管理之他汀主旋律_.ppt

1、从ACCORD研究看糖尿病血脂管理之他汀主旋律,天津医科大学代谢病医院 于珮,目录,糖尿病血脂管理的重要性,ACCORD研究：他汀单用VS.他汀+贝特,辛伐他汀全面、安全的调脂治疗,2型糖尿病的大血管病变较微血管病变更为常见,9%,0,5,10,15,20,25,糖尿病确诊人群9年内 并发症发生比例（%）,Adapted from Turner R et al Ann Intern Med 1996;124:136-145.,n=5102,大血管病变,微血管病变,20%,n=5102,大血管病变是微血管病变的2倍,大血管并发症是糖尿病患者的主要死亡原因,冠心病，卒中和外周血管病 其它,67%,

2、33%,Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. Morrish NJ et al. Diabetologia2001;44(suppl 2):s14-21.,2 型糖尿病病人52%死于心血管并发症，11%死于糖尿病肾病。 1 型糖尿病病人44%死于心血管并发症，21%死于糖尿病肾病。,糖尿病患者的死亡原因构成,UKPDS研究显示：LDL-C、HDL-C分别是糖尿病患者冠心病危险的第一位和第二位预测因素,多因素分析后危险因素模式,Adapted from Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.

3、,LDL-C和HDL-C水平与冠心病风险密切相关,Adapted from Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.,LDL-C每降低1mmol/L ，糖尿病患者血管事件发生风险显著降低,LDL-C每降低1mmol/L ，血管事件发生风险降低的程度,Cholesterol Treatment Trialists(CTT) Collaborators. Lancet .2008; 371: 11725,HDL-C降低10mg/dL，糖尿病患者冠心病风险增加22%,20,BV Howard. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Va

4、scular Biology. 2000;20:830.,Strong Heart Study研究：2,034例糖尿病患者（4,549位受试者）,随着TG升高，冠心病风险增加,Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H.,4S研究证明：混合血脂异常患者中同时存在（ LDL-C、TG、HDL-C）者冠心病风险更高,（ LDL-C、TG、HDL-C）患者没有主要冠脉事件的比例最低,（ LDL-C、TG、HDL-C）患者者安慰剂组主要冠脉事件为35.9% 单纯LDL-C升高安慰剂组主要冠脉事件为20.8%,Ballantyne CM. et al.Circula

5、tion 2001;104;3046-3051.,混合血脂异常患者同时存在（ LDL-C、TG、HDL-C）者发生冠心病风险更高 （ LDL-C、TG、HDL-C）的患者，与单纯LDL-C升高的患者相比，主要冠脉事件 的发生率增加了15.1%； （ LDL-C、TG、HDL-C）的患者，与接受他汀治疗组的患者和单纯LDL-C升高 未接受他汀治疗组相比 ，未发生主要冠脉事件的比例最低；,在糖尿病个体中LDL-C颗粒变成小而密LDL-C，小而密LDL-C数量增加,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;

6、 Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,小而密的LDL-C水平升高，更易导致动脉粥样硬化。小而密LDL颗粒水平升高的个体通常HDL-C水平降低、TG水平升高，apoB浓度增加，apoB是最强的致动脉粥样硬化的组分,富含TG的脂蛋白促进小而密LDL的形成,Adapted from Syvnne M, Taskinen M-R Lancet 1997;350:SI 20-SI 23. Taskinen M-R et al Ann Med 1996;28:3

7、35-340.,TG=甘油三酯; CE = 胆固醇酯; HL =肝脂酶；GGE =梯度凝胶电泳; CETP =胆固醇酯转运蛋白,2型糖尿病患者中的混合型血脂异常构成,McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718. Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(5A):19G-26G.,小而密LDL-C与动脉粥样硬化斑块,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,HDL-C抗动脉粥样硬化的作用,Adapted from Fan J, Watanabe T. J

8、Atheroscler Thromb. 2003;10:6371.,LDL, -VLDL, Lp(a),单核细胞,CD36SR-A,诱导粘附分子和趋化,附着VCAM-1ICAM-1 P-selectin E-selectin,迁移 MCP-1CCR-2 oxLDL,氧化,变异 (GM-CSF),Macrophage,Foam cell,细胞因子MMPs肉皮素-1,内皮细胞,T 淋巴细胞,内膜,管腔,内弹力膜,平滑肌细胞,CD40,干扰素-,高甘油三酯血症可能伴随的致动脉粥样硬化改变,Miller M. Eur Heart J. 1998;19(Suppl H):H18-H22.,高TG通常反映

9、富含TG具有致动脉粥样硬化作用的脂蛋白水平增加,糖尿病患者的血脂治疗：需LDL-C、HDL-C、TG三者兼顾,Haffner SM. Diabetes Care. 2003;26 (suppl 1):S83-86. Garvey WT, et al. Diabetes. 2003;52:453-462.,他汀类药物是糖尿病患者血脂治疗的首选药物,American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S11-S61. European Diabetes Policy Group 1999. Diabet Med. 1999

10、;16:716-730. 中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-419.,单用他汀类是否可满足患者需求？,目录,糖尿病血脂管理的重要性,ACCORD研究：他汀单用VS.他汀+贝特,辛伐他汀全面、安全的调脂治疗,控制糖尿病心血管危险因素行动研究（ACCORD）Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes,一项随机、多中心、采用双因素22析因分析的大型研究，选用10,251例有高危心血管事件风险的中老年2型糖尿病患者,ACCORD Study Gro

11、up. AM J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,ACCORD血脂试验：研究设计,Buse JB et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i。 The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574。,*辛伐他汀20-40mg/d的治疗剂量，取决于一级预防或者 二级预防 *如果患者基线GFR50ml/min/1.73m2用160mg治疗；如果基线GFR=3050m

12、l/min/1.73m2用54mg治疗,1个月后,1个月后,ACCORD血脂试验：糖尿病患者的调脂治疗联用非诺贝特是否带来血管事件的更多获益？,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,大血管事件扩展终点 (主要结果+心肌血运重建术+因心力衰竭住院) 总死亡率 主要终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)任意一种,次要终点,ACCORD血脂试验： 入选患者的基线特征,型糖尿病患者,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,目录,糖尿病血脂管理

13、的重要性,ACCORD研究：他汀单用VS.他汀+贝特,辛伐他汀全面、安全的调脂治疗,ACCORD血脂试验：心血管事件的主要研究终点无差异,主要终点,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,两组间心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中发生率无差异,ACCORD血脂试验：心血管事件的次要研究终点两组无显著差异,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,全因死亡,扩展的主要 心血管终点,心血管原因死亡,ACCORD结果：单用辛伐他汀组和联用非诺贝特组的

14、两组主要研究终点、次要研究终点为什么并没有明显差异,他汀类药物可全面调脂：对LDL-C、HDL-C、TG的调节作用有差异,Adapted from NCEP Expert Panel. JAMA. 2001;285:2486-2497. Jones PH, et al. for the STELLAR Study Group. Am J Cardiol 2003;92:152-160.,他汀类可显著降低LDL-C，中等程度降低TG和中等程度升高HDL-C,ACCORD血脂试验：辛伐他汀明显降低LDL-C，贝特类药物对LDL-C降低没有贡献,非诺贝特类对LDL-C下降作用没有贡献，辛伐他汀可以明

15、显降低LDL-C ACCORD血脂试验中，两组均接受辛伐他汀的治疗，HDL-C水平降低数值接近， 大概由100mg/dL降低至80mg/dL,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,相对于基线变化（mg/dL）,100,101.1,81.1,80,ACCORD血脂试验：辛伐他汀可使大多数患者HDL-C接近控制目标，可升高至40.5mg/dL,ACCORD血脂试验：入组糖尿病人群辛伐他汀基线值为38mg/dL 虽然联用非诺贝特组升高HDL-C更为显著，但单用辛伐他汀即可将HDL-C升高接近 控制目标， HDL-C 可由38

16、.2mg/dL升高至40.5mg/dL。,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,相对于基线变化（mg/dL）,38,38.2,41.2,40.5,HDL-C 升至42mg/dL左右即可带来显著的心血管获益,Barter P et al.N Engl J Med 2007;357:1301-10.,ACCORD血脂试验：单用辛伐他汀也可使大多数患者TG达标，可将TG降至144mg/dL,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,2010年ADA糖尿病

17、诊疗指南：TG的基本控制目标是150mg/dL 虽然联用非诺贝特组降低TG更明显，但单用辛伐他汀也可将TG降至140mg/dL左右,相对于基线变化（mg/dL）,164,160,122,144,ACCORD血脂试验：单用辛伐他汀也可显著降低TC,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,小结,主要事件终点 99(12A):21i-33i,HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者从辛伐他汀加用非诺贝特类的治疗中获益,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:156

18、3-1574.,ACCORD血脂试验亚组分析结论：与单用辛伐他汀相比，辛伐他汀加用非诺贝特治疗可使基线HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者绝对危险降低4.95%,既往临床研究发现：进一步升高HDL-C，降低TG可以进一步减少糖尿病患者心血管事件； ACCORD血脂试验亚组分析显示： 辛伐他汀联合非诺贝特进一步升高HDL-C，降低TG的治疗只使HDL-C34mg/dL）、TG水平（200mg/dL）不高的患者心血事件未见进一步减少。,ACCORD血脂试验亚组分析显示：联合用药进一步减少心血管事件只适用于HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者,HDL-C34mg/dl

19、且TG200mg/dL的患者 在临床中只占少数,ACCORD血脂试验亚组： HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL患者在血脂异常患者中比例为17%,941例,4,577例,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,中国糖尿病患者的血脂水平提示： 单用他汀类治疗即可满足一般人群调的脂需求,W Yang et al.N Engl J Med 2010; 362:1090-1101.,95%CI,ACCORD血脂试验：辛伐他汀治疗后糖尿病患者主要心血管事件年发生率只有2.4%,The ACCORD Study Group

20、.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,P=0.33,P=0.26,1.61,2.4,ACCORD血脂试验结果：主要和次要的心血管事件的年发生率,心血管事件年发生率（%）,0.83,P=0.32,2.2,1.47,0.72,辛伐他汀组,辛伐他汀联合非诺贝特组,ACCORD血脂试验亚组分析：为辛伐他汀降低糖尿病患者心血管事件提供了最新证据,10.11,ACCORD亚组: TG34mg/dL,n=4,548,10.11,主要心血管事件发生率（%）,P=0.06,37.5,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:156

21、3-1574.,4S研究： 冠心病合并糖尿病患者主要冠脉事件,ACCORD研究对辛伐他汀治疗的启示,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗 时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,各大指南中确定的2型糖尿病患者LDL-C控制目标,一级预防：对没有冠心病的人群进行的预防。目的是防止动脉粥样硬化的发生与发展。 二级预防：对患有冠心病者，控制其发展和防治并发症,American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S11-S61. 中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿.中国成人

22、血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-419.,各大指南中确定的2型糖尿病患者HDL-C及TG的控制目标,American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S11-S61. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-419.,TG 4.5mmol/L 时才首先考虑降低TG的治疗,针对TG的治疗缺少循证证据,Circulation 106 (25): 3143-3421, 2002. *中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华

23、心血管病杂志 2007; 35: 390-419. .中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿.,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗 时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,血脂水平：中国糖尿病患者LDL-C及TG轻微升高，HDL-C水平正常,Adapted from Wenying Yang, et al. N Engl J Med 2010; 362: 1090-101.,LDL-C（2.8-3.0mmol/L),TG(1.9-2.3mmol/L),HDL-C(1.1-1.3mmol/L),达标率：中国糖尿病患者LDL-C达标率不高，TG和

24、HDL-C的达标率较高,吴青等.中华保健医学杂志2009 年第11 卷第5 期:342-344.,各大指南强调，促进LDL-C达标需尽早起始他汀类治疗,所有血脂异常患者都应接受强化生活方式干预 一级预防：之前没有心血管疾病 年龄40岁 如果LDL-C 2.5mmol/L或TC 4.5mmol/L：使用他汀类 年龄40岁 同时存在其他心血管疾病危险因素：开始使用他汀类 二级预防：之前患有心血管疾病 不论目前血脂水平如何，都应使用他汀类调脂药,中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-419. America

25、n Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S11-S61.,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗 时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,血脂干预研究中他汀类的起始剂量及剂量调整,Vijan S et al. Ann Intern Med. 2004 Apr 20;140(8):650-8.,辛伐他汀常规剂量即可满足糖尿病患者的调脂需求,中国糖尿病患者LDL-C水平大概范围是2.8-3.0mmol/L， 达到目标值2.07或2.5mmol/L需要降低10.7%31% 常规剂量 (20-40 mg)辛伐他汀可满足中国糖尿病患者降低LDL-C的需求,现有各种他汀降LDL-C达到30-40%左右所需的剂量（标准剂量）,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,坚持TLC（Therapeutic Lifestyle Change） 坚持药物治疗,血脂达标后如何处理？,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,依从性及