比阿培南基础及临床研究_(NXPowerLite).ppt

1、2020/9/10,1,比阿培南基础与临床研究,孙铁英 北京医院,2020/9/10,2,内容提要,比阿培南的广谱抗菌活性 比阿培南对耐药变异铜绿假单胞菌的杀菌作用 比阿培南的临床疗效研究,2020/9/10,3,比阿培南优异的抗菌活性,2020/9/10,4,比阿培南的化学结构,降低肾毒性中枢毒性,对-内酰胺酶稳定性高,对DHPI稳定性高,细菌外膜渗透性强，对革兰阴性菌(特别是铜绿假单胞菌）的抗菌力增强,N,COOH,S,CH3,H,H,N,O,OH,1 -甲基,N,+,N,三唑阳离子,三水物,2020/9/10,5,与PBPs的亲和力对杀菌作用及形态变化的影响,与PBP4的亲和力越大杀菌性

2、越强，与PBP2+PBP3结合越大则杀菌性越弱。 细菌的形态变化中，与PBP3的亲和力越高越容易丝化，释放的内毒素游离量越多；与PBP2亲和力越高越容易球化。 体外药敏试验表明，任意的碳青霉烯类抗菌药物的杀菌能力都会因添加人新鲜血清而增强，与丝状化相比，球状化更容易受到人类血清添加的影响。,日本化学療法学会雑誌,VOL.50. NO.1:110,2020/9/10,6,作用部位与形态变化的关系（铜绿假单胞菌）,PBP2,易被吞噬细胞 吞噬,内毒素 游离量少,阻止细胞 伸长,细胞壁 表面积小,初期杀菌力强,难于被巨噬 细胞吞噬,内毒素 游离量多,组织细胞 隔合成,细胞壁 表面积大,初期杀菌力弱,

3、作用部位,形态变化,球形,丝状化,与PBP2或与PBP3任何一方的亲和性强， 细菌的形态将发生不同的变化,PBP3,2020/9/10,9,比阿培南对铜绿假单胞菌PAO1的短时抗菌活性优于美罗培南,2020/9/10,10,BIPM、IPM、MEPM以及DRPM对铜绿假单胞菌的短时抗菌活性比较,2020/9/10,11,比阿培南和其他-内酰胺类抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性,(106 CFU/mL),(108 CFU/mL),日本化学疗法学会杂志， ，VOL.50 NO.6，329350,2020/9/10,12,比阿培南和其他-内酰胺类抗生素对鲍曼不动杆菌的抗菌活性,(108 CFU/mL)

4、,(106 CFU/mL),日本化学疗法学会杂志， ，VOL.50 NO.6，329350,2020/9/10,13,比阿培南对需氧性革兰阳性菌的抗菌活性,2020/9/10,14,比阿培南对需氧性革兰阴性菌的抗菌活性,2020/9/10,15,比阿培南对厌氧菌的抗菌活性,2020/9/10,16,比阿培南优异的抗菌活性,比阿培南铜绿假单胞菌中PBP2和4的高度亲和力，内毒素释放减少，抗菌活性更强。 比阿培南对铜绿假单胞菌的短时杀菌活性及对鲍曼不动杆菌的抗菌活性均优于美罗培南、亚胺培南、帕尼培南。,2020/9/10,17,比阿培南对耐药变异铜绿假单胞菌的杀菌作用,2020/9/10,18,铜

5、绿假单胞菌的问题,院内获得性 呼吸机相关性肺炎的首位病因 引起的菌血症死亡率70% 所有广谱抗菌素对其耐药已升高至2037%,2020/9/10,19,细菌外膜模型(Model of cell envelope),内膜,胞浆间隙,碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出机制过度表达有紧密相关性,Efflux pump外排泵,J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,2020/9/10,20,Antibiotic Mol wta Permeability coefficient Pz No. of (10-6 cm/s)b a

6、t 50 M experimentsC 分子量 渗透系数 实验编号,亚胺培南 299 2.33 + 0.33 4 帕尼培南 339 0.81 + 0.20 3 美罗培南 384 0.85 + 0.21 3 比阿培南 350 2.03 + 0.45 3 头孢他啶 547 0.40 + 0.10 3,比阿培南、美罗培南、帕尼培南、亚胺培南的渗透铜绿假单胞菌的外膜速度,渗透速度:比阿培南美罗培南帕尼培南,J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,2020/9/10,21,铜绿假单胞菌对碳青霉烯的耐药机制,耐药机理一,AmpC酶,细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶,opr

7、M,外膜,肽聚糖,细胞膜,碱性 氨基酸,MexB 泵（膜转运体）,PBPs,?,?,MexA,OprD2,比阿培南 亚胺培南,辅助蛋白（融合蛋白）,外膜通过性低下（oprD2缺损）,+,美罗培南,耐药机理二,外膜通道,2020/9/10,22,碳青霉烯的耐药机制比较,与OprD缺失相关的外膜通透性降低往往会导致细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药 美罗培南基本不受D2通道缺失的影响 MexAB-OprM外排系统表达亢进可以削弱美罗培南和多尼培南的抗菌活性 美罗培南是MexAB-OprM的底物，比阿培南、亚胺培南不是外排泵的底物,2020/9/10,23,比阿培南对耐药变异铜绿假单胞菌的优异杀菌作用,-

8、：未表达； +：正常表达； +：过表达,受试菌株和比阿培南的敏感性,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,2020/9/10,24,BIPM、IPM、PAPM、MEPM 、CAZ对试验株铜绿假单胞菌PAO1抗菌活性,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,BIPM在0.5g/ml， IPM在1g/ml以上浓度，1小时内活菌数急剧减少。 IPM至作用后第4个小时的细菌增殖得到抑制，但之后细菌再次增殖。 MEPM、CAZ至作用后第2小时都不表现杀菌作用，MEPM在2g/ml活菌

9、数仅微量减少，CAZ在0.25、0.5g/ml没有杀菌作用。 PAPM在2g/ml仅有微弱的增殖抑制作用,BIPM IPM PAPM MEPM CAZ,2020/9/10,25,BIPM、IPM、PAPM、MEPM 、CAZ对三重缺陷株铜绿假单胞菌KG5001抗菌活性,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h）,BIPM在1及2g/ml作用有强效杀菌作用，在0.5g/ml观察到较弱的杀菌作用 IPM在0.5g/ml与BIPM不同，在第4个小时以后观察到细菌再次

10、增殖，在0.25g/ml几乎没有增殖抑制作用 PAPM在2g/ml有杀菌作用，但在1g/ml以下浓度时无杀菌作用。,BIPM IPM PAPM MEPM CAZ,2020/9/10,26,BIPM、IPM、PAPM、MEPM 、CAZ对MexAB-OprM 过表达株铜绿假单胞菌KG5003抗菌活性,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h）,PAPM、MEPM及CAZ的抗菌作用减弱程度极大，PAPM和CAZ的杀菌作用消失。 BIPM和IPM的减弱程度很小。BI

11、PM即使在0.5g/ml也有杀菌作用，IPM在0.5g/ml没有杀菌作用。,BIPM IPM PAPM MEPM CAZ,2020/9/10,27,BIPM、IPM、PAPM、MEPM 、CAZ对MexXY-OprM过表达株铜绿假单胞菌KG5005抗菌活性,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h）,各药物的效果与对三重缺陷株KG5001的效果大致相同,BIPM IPM PAPM MEPM CAZ,2020/9/10,28,BIPM、IPM、PAPM、MEPM

12、、CAZ对MexCD-OprJ 过表达株铜绿假单胞菌KG5007抗菌活性,孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h）,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,令人惊奇的是，此时BIPM的MIC比对三重缺陷株KG5001的要小得多（0.063g/ml) BIPM在0.063g/ml的浓度下有显著的杀菌作用。 IPM在0.25g/ml有抑菌作用. MEPM在0.125、0.25g/ml有抑菌作用 PAPM、CAZ在研究的浓度范围内没有明显的增殖抑制作用,BIPM IPM PAPM MEPM CAZ,20

13、20/9/10,29,外排泵系统过表达体系对比阿培南抗铜绿假单胞菌活性的影响,* 增加抗菌活性,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,2020/9/10,30,比阿培南对耐药PA强效杀菌作用,MexAB-OprM能够耐受头孢类、喹诺酮类及部分碳青霉烯如美罗培南，但比阿培南不能由此耐药排出。 比阿培南对铜绿假单胞菌的杀菌作用不受MexAB-OprM、MexCD-OprJ及MexXY- OprM耐药高表达的影响，反而由于MexCD-OprJ的高表达使抗菌活性增强，对耐药铜绿假单胞菌表现强效杀菌活性,2020/9/10,31,比阿培南的临

14、床疗效,2020/9/10,32,比阿培南有效治疗多种感染,2020/9/10,33,碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌临床疗效以及细菌学效应（单一微生物感染）,2020/9/10,34,比阿培南有优异的临床疗效,2020/9/10,35,比阿培南对脓毒血症脏器障碍的抑制效果优于美罗培南,比阿培南，美罗培南，和头孢他啶对一只由铜绿假单胞菌引起脓毒血症的老鼠模型的血浆乳酸脱氢酶、尿素氮、谷丙转氨酶指标的影响。在分别用3.1，5.2，和10.4mg/kg的剂量感染老鼠后的2小时和8小时，对老鼠皮下注射比阿培南，美罗培南，和头孢他啶。结果要在感染12个小时后进行评估。结果值用平均数细微差别表示。每组由6至

15、7只老鼠组成。 *：通过Steel的多重比较试验将P0.05与对照组进行比较。 #：通过Steel-Dwass的多重比较试验将P0.05与CAZ进行比较。,对LDH指标影响,对BUN指标影响,对GPT指标影响,日本化学疗法学会杂志 A P R. 2 0 0 4 VOL. 52 NO. 4，209-213,2020/9/10,36,比阿培南：安信与日本产品的比较,2020/9/10,37,比阿培南国内临床试验概要,研究时间：2005年9月27日2006年4月28日 研究目的：以美罗培南为对照，评价比阿培南治疗医院获得性肺炎和中、重度社区获得性肺炎，以及急性肾盂肾炎、反复发作性上尿路感染和复杂性尿

16、路感染的疗效和安全性 研究方法：多中心、开放、随机、阳性药平行对照 中心：上海复旦大学附属华山医院（组长单位）等共9家医院 入选病例：入组257例，其中临床可评价244例,2020/9/10,38,比阿培南与美罗培南治疗临床疗效比较,临床疗效（国内临床试验）,2020/9/10,39,临床疗效2（国内临床试验）,*比较两组疗效采用考虑中心效应的CMH方法，统计量为QCMH 治疗结束时随访两组比较：QCMH=0.1596，P=0.6895 治疗结束后随访两组比较：QCMH=0.0148，P=0.9032,比阿培南与美罗培南治疗细菌性肺炎病例临床疗效比较*,2020/9/10,40,安信的安全性（国内临床试验）,同类产品中多见的“癫痫”、“抽搐”等神经系统不良反应，安信并未发生,2020/9/10,41,两组临床不良反应比较,采用确切概率法进行两组比较,2020/9/1