研究生-细菌耐药与临床对策2016研.ppt

1、安徽医科大学第一附属医院感染病科 叶 英,细菌耐药的临床对策,抗菌药物发展简史,1929 Alexander Fleming 发现青霉素,Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。,青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命,1950s 大量抗生素用于临床。,A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country

2、 to aid the health of the soldiers at war.,Discovery of Antibacterial Agents,Cycloserine Erythromycin Ethionamide Isoniazid Metronidazole Pyrazinamide Rifamycin Trimethoprim Vancomycin Virginiamycin,Imipenem,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,Penicillin Prontosil,Cephalosporin C,Ethambutol Fusi

3、dic acid Mupirocin Nalidixic acid,Oxazolidinones Cecropin,Fluoroquinolones,Newer aminoglycosides,Semi-synthetic penicillins 33(suppl 2):S84-S93.,类手术，时间长、创伤大、涉及重要脏器，一旦发生感染后果严重者（如开颅、心血管、眼内手术、骨关节、门脉高压症手术） 类手术病人有高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄） 类手术使用人工材料或人工装置的手术,预防性应用抗菌药物的适应证,类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物,严重污染的类切口及类切口，应治疗性使

4、用抗菌药物，不属于预防,类（清洁-污染）切口及部分类（污染）切口手术，主要是进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道的手术,首剂用药时机极为关键 应在手术开始前2030 min开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度(MIC90) 在手术室给药而不是在病房给药 应静脉给药，2030 min滴完 常用-内酰胺类抗菌药物半衰期为12 h，若手术超过h，应给第个剂量，必要时还可用第次,围手术期抗菌药物应用方法,围手术期抗菌药物应用方法,抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(2小时)的清洁手术，术前用药

5、一次即可。 接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。 污染手术可依据患者情况酌量延长，原则上最多不超过72小时，延长用药并不能进一步提高预防效果。 结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应有手术前1天给，不宜连用3天,手术类型、 SSI常见病原菌及预防用药选择,抗感染药物的临床应用,治疗性应用经验治疗 ： 因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结果，故抗生素必须覆盖所有可能的微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素,治疗性应用目标治疗： 确定了病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素,预防性应用：,慢性咳嗽和黄痰-原因,哮喘 后鼻腔鼻漏 病毒感染后气道

6、高反应性 胃酸返流 吸烟相关的慢性支气管炎 支气管扩张症 弥漫性泛细支气管炎 肺泡蛋白沉积症,急性发热 WBC不高（无感染灶）病毒！ WBC增高（核左移） 可能细菌！ 部位/病原体？ 原发性菌血症？ 慢性发热 IE、布病、慢性感染灶？结核病？ 非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤,正确诊断是正确治疗的前提,合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of in

7、fection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost) 优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(

8、renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,培养结果前依据基本信息选择抗感染药物 choosing Abx before culture result 感染部位和可能病原体的关系 association of pathogen with site of infection 某些病原体易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infection,经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choo

9、sing antibiotic for empiric therapy,不同感染部位的常见感染性病原体 Possible pathogens on site of infection,经验性抗感染治疗药物选择 Bacteria by Site of Infection,抗菌谱(coverage)通读药物说明书和相关资料 组织穿透性(tissue penetration) 抗菌药物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 组织特性（血运/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation)

10、 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen) 体内特殊生理屏障(physiologic barriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等 耐药性(resistance, specifically local resistance) 参考代表性资料/依靠当地资料 安全性(safety profile) -药物本身/制剂/工艺/杂质 费用/效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高,经验性抗感染治疗药物选择能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requ

11、irements）,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost) 优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童

12、/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,药物动力学指导临床用药,药物的吸收、分布、转化、消除 比较重要的药代动力学指标有： 吸收率 生物利用度 蛋白结合率 血药浓度

13、 组织药物浓度 消除途径 消除速率,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC和AUCMIC,主要参数 TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,TMIC % TM

14、IC%：药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比。杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45倍MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为%TMIC.,Time above MIC,Antibiotic concentration,MIC,Time interval,Time above MIC = the time that serum concentrations of free antibiotic exceed MIC, expressed as a percentage of the dosing interval,TMIC,时间-浓度曲线下面积与MIC的比值（AUC/MI

15、C） AUC/MIC是指抗生素血清浓度曲线下面积与该菌最小抑菌浓度（MIC）之间的比值，一般以24小时AUC与MIC的比值表示，即AUC24/MIC。浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加。主要参数为AUC/MIC或Cmax/MIC。,AUC/MIC,0,Concentration,Time (hours),AUC = Area under the concentrationtime curve,抗生素后效应（Post-antibiotic tffect, PAE） PAE是指抗生素消失或其浓度低于MIC以下时，其在体内或体外存留的杀菌或抑菌的活性。不同的菌种和不同的抗生素

16、所产生的PAE时间是不同的。如氨基糖苷类对金黄色葡萄球菌的PAE为12小时，对革兰阴性杆菌的PAE为26小时。抗生素浓度越高，接触时间越长，则PAE越长，如每日单次使用大剂量的氨基苷类抗生素。,时间（小时）,药 物 浓 度,MIC,0,Peak:MIC 氨基糖甙，氟喹诺酮，甲硝唑 Cmax/MIC 8-12，临床有效率90% 临界值：Cmax/MIC 10-12,AUC:MIC(AUIC)大环内酯类、万古霉素 AUIC 125，细菌清除率80% 临界值AUIC 125(万古400),抗菌药物的药动学/药效学参数,TMIC 内酰胺类、利奈唑胺、克林霉素 抑菌效应 杀菌效应 青霉素类 30% 50

17、% 头孢菌素 3540% 6070% 碳青霉烯类 20-30% 40-50%,AUC,T,Cmax,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost) 优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态

18、( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,FDA

19、分类 抗微生物药,A. 在孕妇中研究证实无危险性,B. 动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性,青霉素类 头孢菌素类 青霉抑制剂 氨曲南 美罗培南 厄他培南,红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素,两性霉素B 特比奈芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因,C. 动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性,亚胺培南 氯霉素 克拉霉素 万古霉素,氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶,磺胺药 氟喹诺酮 利奈唑胺,乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺,D. 已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多,氨基糖苷类 四环素类,X. 对人类致畸

20、，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林,肝功能减退时抗菌药物的应用,药物对肝脏的作用肝病时应用 大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用， 酯化物具肝毒性避免应用其酯化物 林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用 氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用 利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应 高胆红血症避免与异烟肼同用 异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用 两性B肝毒性、黄疸禁用 四，土严重肝脂肪变性避免使用 磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用 引起高胆红素血症 酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用

21、 哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用 噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量 莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、 氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP* 避免应用，确有指征应用时在血药浓

22、度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者 四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用

23、(cost) 优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing a

24、ntibiotic for empiric therapy,The Duration of Antimicrobial Therapy,Bacteria load,Clinical course,Recurrence,急性感染 Acute infection,慢性感染，疗程不足 Chronic infection, duration not enough,慢性感染，足疗程 Chronic infection, duration enough,产ESBLs菌药物选择,碳青霉烯类 -内酰胺酶抑制剂复合制剂 头霉素类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗产ESBLs细菌感

25、染，目前尚有争议。 NCCLS规定，产ESBLs细菌即便体外表现对第三、四代头孢菌素敏感，也应视为耐药。 有研究表明， 如果体外试验敏感，头孢吡肟可有效治疗产ESBLs细菌所致感染,产AmpC酶细菌感染的抗生素选择,碳青霉烯类抗生素 第四代头孢菌素 非-内酰胺类抗生素,治疗原则,XDR-GNB感染的抗菌治疗原则-早期联合治疗,2002年美国发现VRSA，已报道2例，多例VISA 可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗：利福平、阿米卡星 新型抗生素：喹奴普丁/达福普丁、利奈唑胺等,VRSA的抗生素选择,其 他,MRSA和MRSE：多重耐药。治疗用糖肽类 嗜麦芽窄食假单胞菌：多重耐药，包括泰能。治疗用特

26、美汀、SMZ、环丙沙星 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）和青霉素中介耐药的肺炎链球菌（PISP）：对青霉素耐药或中介耐药。PISP所致肺炎用大剂量青霉素治疗；PRSP可用头孢曲松、头孢噻肟、泰能、头孢吡肟、氟喹诺酮类和万古霉素治疗。,细菌生物被膜处理 十四元环的大环内酯类抗生素如红霉素、克拉霉素、罗红霉素及十五元环的大环内酯类如阿奇霉素都能抑制藻酸盐合成酶的活性,减少藻酸盐的合成,同时,激活溶解藻酸盐合成的精氨酸酶。因此,抗藻酸盐作用的大环内酯类药物与具有对铜绿假单胞菌有效的抗菌药物联用,可以达到杀灭BF内部细菌的作用。,寻找新的抗感染药物 -新药越来越少 限制人以外(畜牧业)使用 -减少对人类

27、的影响 合理使用抗感染药物 优化抗感染治疗和管理策略 加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线 加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传播,细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance,-减少抗生素选择性压力,抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy) 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial

28、 Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）,优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy,降阶梯治疗,因院内获得性感染的重症患者死亡率很高，需要立即控制严重感染，尤其是高度怀疑有耐药菌感染或有威胁生命的感染存在时，初始经验性治疗应给予能够覆盖所有可能致

29、病菌的高效广谱抗菌药物，以控制感染及防止病情迅速恶化，待细菌培养和药敏结果报告后，再根据病原菌及药敏检测结果和临床情况适时地降阶（降级）换用具有针对性的窄谱抗菌药物，以减少耐药发生。,严重感染与降阶梯治疗策略De-escalating strategy,开始选用能够覆盖可能病原体药物联合治疗 细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物,确保治疗成功，降低病死率！,Avoiding the adverse outcomes of resistanceindividual patient perspective,对象 -严重感染 药物选择 -充分估计病原体/充分估计耐药性 -到位不越位 及时降阶梯 尽量短疗

30、程,Sepsis SIRS plus Documented Infection,严重感染,Severe Sepsis Sepsis plus organ failure,Septic shock Severe sepsis and Hypotension despite adequate ressucitation,SIRS at least 2 of the following T38C or 90 beats/ min RR 20 breaths/min WBC 12,000 cells/ml, 10% immature forms,ACCP/SCCM consensus conferen

31、ce 1992,重症感染,宿主因素Host factor 免疫缺陷 高龄 疾病 治疗 临床疾病感染所致临床综合征 中枢神经系统CNS 医院获得性肺炎HAP 呼吸机相关肺炎ventilator associated pneumonnia 菌血症Bacteremia 肺炎pneumonia 原发性或不明原因Primary or unknown 严重软组织感染Severe soft tissue,重症感染病原体和背景,高致病性病原体High virulence pathogens 金黄色葡萄球菌S. aureus 铜绿假单孢菌P. aeruginosa 化脓性链球菌S. pyogenes 医院获得性

32、感染Nosocomial infections 病人因素Patient factors 免疫缺陷Immunocompromized 病情危重Critically ill 病原体因素Pathogen factors 高致病性和/或难治性微生物Virulent and / or difficult to treat organisms,重症感染与和耐药病原体感染,重症感染耐药菌感染！ 重症感染革兰阴性杆菌感染！ 军团菌、肺炎链球菌都可致重症感染,是否重症依据临床表现 氧和、血液动力学、肾功能 是否耐药菌感染依据宿主相关因素 高龄、基础疾病、近期使用抗菌药物、住院 病人来源：社区、养老院 耐药病原体

33、流行状况,Risk factors for infection with ESBL producers outside hospital,Colodner et al EJCMID 2004 23, 163.,产ESBL细菌感染的危险因素,Prospective observational study of 455 episodes of K. pneumoniae bacteremia (253 nosocomial) in 12 hospitals 30.8% 为医院获得, ICU中43.5%产ESBLs ESBLs危险因素 先期使用氧亚氨基-内酰胺类抗菌药物 过去14天内使用2 d (O

34、R= 3.9). 其它危险因素 肾功衰竭,烧伤 没有ESBL危险：碳青霉烯、头孢吡肟、喹诺酮、氨基糖苷类 Paterson et al: Ann Intern Med 2004; 140:26-32.,VAP耐药菌感染的危险因素,135 次VAP ICU 变量 OR P MV7 days 6.0 .009 先期ABs 13.5 .001 广谱ABs 4.1 .025,MV 7 days / prior ABs,Trouillet, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:531,抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategie

35、s) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy) 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略

36、(substitution/intervention）,优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy,抗菌治疗的疗程：8 vs. 15 Days of Antibiotic Therapy Ventilator-Associated Pneumonia,前瞻,随机,双盲临床研究 51 法国ICUs 至少进行机械通气48 hs 药物由治疗医生选择 方案遵从ATS 指南 主要观察指标 病死率 微生物学证实的感染复发 VAP发生后28天不用抗菌药物的时间,Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598.,8 vs. 15 Da

37、ys of Antibiotic TherapyVentilator-Associated Pneumonia (contd),Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598.,抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy) 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolo

38、nization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）,优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy,联合用药的理由,XDR, PDR细菌的治疗 补充单一用药的抗菌谱不足 防止单药治疗中出现耐药,抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯

39、治疗策略（De-Escalation Therapy) 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(subst

40、itution/intervention）,优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy,Baquero 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),第一次的菌落数锐减是由于野生型细菌被抗菌药物抑制所致。当药物浓度继续增加出现第二次菌落数锐减，甚至无菌生长。说明此时的抗菌药物浓度能杀灭或抑制耐药菌株。实验证实确实存在有选择性扩增耐药菌株的危险浓度，并由此提出了防耐药突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）和防突变选择窗（muta

41、tion selective window，MSW）的概念以及防止第一步耐药突变菌株选择性富集扩增的理论。,MPC与MSW的概念与意义 防耐药突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）是能够防止第一步耐药突变菌株选择性增长的最低抗菌药物浓度，在此浓度下病原菌必须发生两步以上的突变才能生长。突变选择窗（mutant selection window，MSW）是指从抑制敏感菌的药物浓度（用MIC90或MIC99表示）至抑制第一步突变菌的药物浓度范围即为突变选择窗。即MIC是突变选择窗的下限，MPC是上限。在此浓度范围内敏感菌不能生长，但获得第一步突变耐药变异

42、的菌株不但可以生长，而且能被选择性扩增和富集，成为优势菌。,在临床治疗中以MIC为给药参考，抗菌药物浓度几乎都落在了MSW范围之内，虽然可以有效抑制敏感菌的生长繁殖，但也使第一步耐药突变菌株得到选择性扩增或富集。因此，这种用药方案很有可能诱导出现耐药突变菌株并使之选择性扩增。这可以解释为什么部分病人在用抗菌药物治疗感染的过程中常常是刚开始有效，再继续用药就无效果的现象。,过去认为当抗菌药物浓度小于MIC时，易诱导致病菌产生耐药变异，因而制定抗菌药物的使用策略和方案主要以MIC为依据，简单地认为只要能杀灭或抑制致病菌的生长就能消灭致病菌防止耐药菌的产生，因此在使用抗菌药物时的药物浓度大多数在突变

43、选择窗范围内。防止第一步耐药突变菌株选择性富集扩增的理论则强调抗菌药物的浓度一定要大于MPC，才能达到即杀灭细菌又防止耐药突变的目的。, -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimizing Exposure,-内酰胺类中不同药物的最优水平不同 The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class 杀菌所需%TMIC Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephal

44、osporins,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%. 30% 40%,Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50,Maximizing TMIC 提高剂量安全性前提 增加给药频率 延长输注时间,-内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimizing Exposure,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Mero

45、penem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion,MIC,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration(mcg/mL),Time (h),Rapid Infusion (30 min),Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem,Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h,Time (h),Concentration (mcg/mL

46、),0,8,16,24,32,40,0.1,1,10,100,MIC = 16 mcg/mL,TMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mL,Kuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645,抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（

47、Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）,优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy,消除定植策略 对于重症监护的特殊高危人群，预防性经静脉给予抗生素

48、可有 效减少了医院感染的发生26， 局部应用抗生素(如选择性消化道除菌)，同时给予或不给予静 脉抗生素也可以减少医院感染的发生27 但常规进行选择性消化道除菌治疗也可能促使细菌耐药性增加 因此，仅推荐应用于特殊高危人群或多重耐药菌株暴发流行时 并需要联合其它感染控制措施使用,1、Sirvent JM, Torres A, El-Ebiary M, et al: A protective effect of intravenously administered cefuroxime against nosocomial pneumonia in patients with structural

49、coma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:17291734 2、DAmico R, Pifferi S, Leonetti C, et al: Effectiveness of antibiotic prophylaxis in critically ill adult patients: Systemic review of randomized controlled trials. BMJ 1998; 316:12751285,优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy,抗菌治疗策略(Antibiotic

50、Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction）,优化抗感染治疗 Optimizing a

51、ntimicrobial therapy,指南(guideline)是优化治疗的有效手段 改善抗菌药物疗效 避免不必要使用抗菌药物 自动化抗菌药物管理系统 -应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应 -使不良反应发生率降至最低,1、Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, et al: Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality. JAMA 1997; 277: 301-3064. 2、Evan

52、s RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support. Arch Intern Med 1994; 154:878-88493,优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy,限制处方（formulary restriction） 限制使用某种或某类抗菌药物做为一种策略有助于减少细菌耐药 性、不良反应以及费用1 尤其在耐药菌感染爆发流行时有效，如同时加强感染控制措施和 对医生进行教育则效果更

53、为明显 限制使用的抗菌药物常为广谱抗生素、快速出现耐药和容易出现 毒性者(如氨基糖苷类) 方法学问题-很难证明限制处方能从整体上控制细菌的耐药，限制 使用某种或某类抗菌药物使其耐药性减低，但非限制使用药物则 耐药性可能增加,Kollef MH, Fraser VJ: Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001: 134:298-314,优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy,寻找新的抗感染药物 -新药越来越少 限制人以外(畜牧业)使用 -减少对人类的影响 合理使用抗感染